O TRATAMENTO DA SÍNDROME DE SJÖGREN Clio P Mavragani Fellow de Pesquisa Pós-Doc,no Hospital para Cirurgias Especiais em New York,EUA Niki M Moutsopoulos Fellow de Pesquisa Pós-Doc no Centro de Infecção Bucal e Imunidade,no Instituto Nacional de Pesquisa Dentária e Craniofacial( do NIH) em Bethseda,EUA Haralampos M Moutsopoulos Professor e Titular do Departamento de Patofisiologia,Faculdade de Medicina,Universidade de Atenas,Grécia Artigo originalmente publicado no Nat Clin Pract Rheumatol 2006;2(5):252-261 ,e cedido pelos autores para publicação traduzida no Site  Lágrima-Brasil em 12/07/2006 . Disponível no Site Medscape Medicine(EUA) desde 07/06/2006. Tradução realizada pelo Dr. Fernando Luiz Brunetti  Montenegro Mestre e Doutor pela FOUSP Coordenador dos Cursos de Especialização em Odontogeriatria da ABENO;ABO-SP e FAC. MOZARTEUM Consultor em Odontogeriatria dos Sites: www.odontologia.com.br  ,  www.geriatriahc.com.br   e www.portaldoenvelhecimento.net   www.wwow.com.br Autor do livro pioneiro: Odontogeriatria:Noções de Interesse Clínico,Ed. Artes Médicas,2002     Resumo A Síndrome de Sjogren (SS) é uma doença autoimune crônica, caracterizada por infiltração linfocítica e mau funcionamento das glândulas exócrinas, que resulta em boca e olhos secos. A Síndrome pode se apresentar tanto sozinha (SS Primária) como no contexto de uma doença do tecido conjuntivo (SS secundária). Características sistêmicas resultando em envolvimento cutâneo, respiratório, renal, hepático, neurológico e vascular geralmente ocorrem. Dois tipos de SS primária são atualmente reconhecidos: uma doença benigna que afeta a qualidade de vida e uma síndrome sistêmica associada com morbidade e mortalidade crescentes, possuindo um alto risco de transformação maligna e que exige controle constante. O envolvimento ocular, manifesto como uma ceratoconjuntivite seca, é tratado com estimuladores locais e sistêmicos da secreção lacrimal bem como com cirurgias de suporte. O tratamento das manifestações orais inclui higiene bucal intensa, prevenção e tratamento das infecções bucais, uso de substitutos de saliva e estimulação local e sistêmica da secreção salivar. Agentes colinérgicos, como a pilocarpina e a cevimelina, são úteis em pacientes com função salivar residual, e gotas oculares de ciclosporina parecem ter benefício. Os imunossupressores sistêmicos estão reservados para as manifestações extraglandulares severas da SS. A terapia anti-células B é um novo e potencial método para o tratamento das manifestações glandulares e extraglandulares, tais como a glomerulonefrite ou  as vasculites, associando-se ao tratamento de linfomas decorrentes da SS. A indução de tolerância oral e modalidades de transferência de genes foram recentemente aplicadas em modelos animais,com resultados promissores. Introdução A Síndrome de Sjögren é uma doença autoimune de progressão lenta, vista em 0,5 a 1% da população, que afeta predominantemente mulheres na meia idade, apesar de poder ocorrer em qualquer idade. Ela é caracterizada por infiltração linfocítica das glândulas exócrinas, principalmente as lacrimais e salivares (Figura 1), resultando no comprometimento da função secretora. Simultaneamente, características sistêmicas de natureza cutânea, respiratória, renal, hepática, neurológica e vascular geralmente ocorrem. A Síndrome pode estar presente sozinha (SS Primária), ou no contexto de uma doença do tecido conjuntivo de base (como SS Secundária). As múltiplas facetas da SS tornam difícil o diagnóstico. Como conseqüência, a Síndrome de Sjögren comumente permanece tanto subdiagnosticada como pode ser descoberta vários anos depois do aparecimento dos sintomas. O reconhecimento antecipado desta doença é de importância fundamental para prevenir atrasos no diagnóstico, para a avaliação diagnóstica adequada, e para otimizar a intervenção terapêutica.[1] Figura 1.  (clique na imagem para ver) Exemplo de um slide histológico preparado a partir da biópsia de uma glândula salivar labial que revelou infiltrado linfocítico em dois focos separados.       Para ajudar no diagnóstico preciso da síndrome, a Comunidade Internacional de Pesquisa Sobre a SS estabeleceu um critério classificatório (Quadro 1)[2], o qual inclui a avaliação de manifestações subjetivas e objetivas de secura, produção de auto-anticorpos contra os complexos ribonucleoproteicos Ro/SSA e La/SSB, e achados histopatológicos característicos nas glândulas salivares menores [MSG (Inglês) = GSM: glândulas salivares menores (Português)]. Os anticorpos anti-  Ro/SSA e anti-La/SSB ocorrem em aproximadamente 60% dos pacientes com SS e estão associados com o aparecimento precoce da doença, duração mais longa, aumento da parótida, freqüência aumentada de manifestações extra-glandulares,  além de um infiltrado linfocítico mais intenso das GSM[3]. Apesar da biópsia das GSM ser tradicionalmente considerada o “padrão ouro” das medidas diagnósticas, os critérios revisados permitem o diagnóstico sem a realização da mesma, porque os infiltrados linfocíticos podem estar ausentes ou mesmo reduzidos nas biópsias das GSM por toxinas ambientais como o tabaco, em pacientes com SS[4]. Por fim, os critérios revisados também contribuem para se fazer uma clara distinção entre SS primária e secundária, bem como para apresentar critérios de exclusão bem definidos[2]. O prognóstico e o plano de tratamento adequado são aspectos importantes, por conta da complexidade e natureza variáveis da doença. Há poucos anos, os clínicos distinguiam dois tipos de SS: uma doença localizada que afeta a qualidade de vida  e uma síndrome sistêmica, que era associada com morbidade e mortalidade aumentadas devido ao alto risco de transformação maligna. A SS Sistêmica é definida pela presença de púrpura palpável, crioglobulinemia monoclonal mista e baixos níveis do complemento C4 na sua apresentação[5]. O tratamento para ambos os tipos de SS é empírico. Ainda mais, um plano de controle mais freqüente e completo é necessário para os pacientes que têm risco aumentado de severidade da doença. Nesta revisão, nós discutiremos os tratamentos atualmente disponíveis para as manifestações glandulares e extra-glandulares da doença e descreveremos o potencial de futuras terapias.

Tratamento Tópico do Olho Seco

O tratamento do olho seco se foca primeiramente no alívio dos sintomas e pode incluir terapia de  substituição, estimulantes locais da secreção de lágrimas e agentes anti-inflamatórios, que se somam a medidas cirúrgicas de suporte (Tabela 1). Medidas gerais podem também ser tomadas e incluem evitar medicamentos que exacerbam a secura dos olhos (por exemplo: anti-colinérgicos, anti-histamínicos e diuréticos) e irritantes como a fumaça de cigarros e poeira. Os médicos também recomendam manter um ambiente úmido, usar óculos protetores e fazer pausas de forma regular quando se está lendo[6].
Como terapia substitutiva, as lágrimas artificiais, como o hialuronato de sódio, podem propiciar alívio de sintomas subjetivos e objetivos[6]. Muitas preparações que não necessitam de receita médica estão disponíveis, diferindo no seu conteúdo de preservativos e grau de viscosidade. Na presença dos preservativos, a aplicação das lágrimas artificiais por mais de quatro vezes por dia pode ser tóxica à superfície ocular. O uso freqüente pode também levar à remoção da camada mucosa, exacerbando a secura dos olhos. Pomadas lubrificantes e enxertos de metilcelulose podem durar mais do que as lágrimas artificiais, mas devem ser restritos ao uso noturno, já que têm o potencial de  embaçar a visão[1]. Gotas de soro autólogo levam a uma melhora na secura ocular em diversos estudos pequenos, mas como seu preparo exige grande trabalho e é caro, sua aplicação é restrita a casos selecionados[6]. Para estimulação local, uma emulsão de ciclosporina A, nas concentrações de 0,05 a 0,40% tem se mostrado benéfica, tendo como medida resultados subjetivos e objetivos para o olho seco[6]. Apesar de bastante disponíveis no Japão e Estados Unidos, estas preparações não são permitidas na Europa. O diquafosol tetrasódico é um análogo do nucleotídeo da uridina que promove secreção líquida e de mucina e restaura a integridade normal da superfície ocular agindo como um antagonista do receptor purinérgico P2Y (presente na superfície ocular e na conjuntiva). Apesar de estudos iniciais terem mostrado que o diquafosol 2% possui eficácia significativa na melhora de parâmetros objetivos da secura ocular[6,8], este produto não está atualmente aprovado para o tratamento do olho seco.
O uso de agentes antiinflamatórios locais, como os corticoesteróides e os antiinflamatórios não esteroidais, parece ser de limitado valor no tratamento da secura ocular em pacientes com a SS[6]. Finalmente, procedimentos cirúrgicos, que incluem os “plugs” puncionados e bombas lacrimais implantadas são usadas com sucesso como tratamentos complementares (Tabela 1). Os “plugs” puncionados são feitos tanto em silicone como em colágeno absorvível e têm mostrado melhora significativa em parâmetros objetivos e subjetivos de olhos secos. A grande desvantagem é a alta taxa de perda dos “plugs”[6].

O Componente Bucal da Síndrome de Sjogren

O envolvimento das glândulas salivares maiores e menores e, em certos casos, o envolvimento seletivo das glândulas salivares maiores[9] na SS, leva a uma secreção salivar diminuída, com múltiplas conseqüências para a saúde bucal e a qualidade de vida. As manifestações bucais observadas em pacientes com SS resultam na perda da capacidade de lubrificação, de tamponamento e antimicrobiana da saliva, levando a uma incidência aumentada de infecções bucais e maior friabilidade da mucosa[10]. O mais comum é a aumentada incidência de cáries dentárias, incluindo a apresentação incomum de cáries de raiz e incisais[11]. Infecções fúngicas (principalmente a candidíase) são também comuns, e podem se manifestar como lesões pseudomembranosas ou eritematosas na mucosa, glossite rombóide mediana e fissuras na língua, estomatites por uso de próteses ou queilite angular[12]. Ao contrário das infecções orais acima citadas, que são agravadas em pacientes com SS, a prevalência da infecção periodontal não está aumentada[13]. A  xerostomia induzida pela SS também influencia a saúde e a integridade da mucosa bucal. Os sinais incluem: contagens mucosais baixas, lábios secos e com fendas, e depapilação da língua. Finalmente, outra manifestação bucal razoavelmente comum é o aumento da glândula parótida ou outra glândula salivar maior, de forma assintomática e autolimitada. O aumento permanente deve ser cuidadosamente controlado, para excluir uma superinfecção bacteriana e, ainda mais importante, o desenvolvimento de linfomas (Figura 3).

Tratamento Local dos Problemas Bucais

O cuidado dental rotineiro e preventivo e o uso de flúor são  essenciais para os pacientes com SS. Na progressão da hiposalivação, gel de flúor ou pastas  mais fortes (prescritas e/ou bochechos bucais contendo flúor de 0,4 a 1,25%) deveriam ser usados (Tabela 1). Os agentes disponíveis no mercado são geralmente acidulados e podem causar irritação da mucosa bucal, resultando em pouca aderência ao tratamento. Em casos extremos de hiposalivação, uma destruição do esmalte dentário poderia ocorrer, teoricamente, por conta de uma remineralização insuficiente, mesmo com o uso de flúor, causado pela escassez da saliva[14]. Para o tratamento de candidíase oral, o uso de antifúngicos tópicos pode ser associado a antifúngicos sistêmicos, para episódios persistentes ou recorrentes. Uma medicação típica é o creme de nistatina ou uma pastilha (ou suspensão bucal) de nistatina, três a quatro vezes ao dia por uma semana, seguida por tratamento sistêmico com uma azolina[15]. Para prevenção de candidíase, o uso de próteses durante a noite deve ser desencorajado e as próteses deverão ser limpas com clorexidina a 2%. Uma biópsia deveria ser realizada em indivíduos com variação hiperplásica da infecção por Candida, por conta do risco de transformação maligna.
O tratamento tradicional da xerostomia tem sido focado em medidas paliativas substitutos salivares, os quais podem melhorar a lubrificação e hidratação dos tecidos orais, apesar de serem de duração efêmera (Tabela 1). Agentes lubrificantes na forma de gel, bochechos, losangos e pastas de dentes têm sido usados, com resultados variados. Um conforto provisório pode também ser conseguido com goles d’água e outros líquidos sem açúcar. Para a estimulação mecânica, o uso de gomas de mascar (preferivelmente aquelas que não se aderem facilmente) pode aumentar o fluxo salivar, mas seu efeito é transitório. Finalmente, resultados encorajadores têm sido citados com acupuntura e outros remédios homeopáticos para a estimulação do fluxo salivar[16, 17].

Estimulação Sistêmica da Função Glandular Ocular e Salivar

Agentes sistêmicos têm sido usados para estimular a função glandular, com particular sucesso naqueles pacientes com função salivar remanescente. Os mais usados para este propósito são os agonistas colinérgicos pilocarpina e cevimelina. A pilocarpina, em uma dose diária de 20 mg (em 4 vezes de 5mg por dia) tem mostrado que alivia sintomas de secura e aumenta a produção salivar. A cevimelina, um agente colinérgico com alta afinidade pelos receptores muscarínicos M3, encontrados tanto nos tecidos lacrimais como salivares, pode ser indicado três vezes ao dia (30-60 mg) e pode aumentar a capacidade secretória, medida por parâmetros objetivos e subjetivos[10, 18, 19, 20, 21, 22]. Deve-se citar, entretanto, que apesar da cevimelina estar disponível no Japão e EUA, a droga ainda não está licenciada na Europa. Para ambos os agentes, os efeitos colaterais mais comumente citados incluem sudorese excessiva, maior freqüência urinária e enchimento da bexiga, e cefaléia[10]. Finalmente, porque os pacientes com SS mostram ser deficientes de androgênio, a dehidroepiandroesterona foi testada em um estudo piloto recente, sem demonstrar eficácia[23]. Agentes de imunomodulação e imunosupressão foram também usados, com taxas de sucesso variáveis (Tabela 2), e a eletroestimulação também tem sido mostrada como sendo benéfica para pacientes com SS [24] .

Outras Manifestações Glandulares

O envolvimento de outras glândulas exócrinas, como aquelas do trato respiratório superior, trato intestinal e pele, ocorre menos freqüentemente na SS. A secura da mucosa do trato respiratório superior pode causar secreções duras e secas no nariz, epistaxe (sangramento nasal), rouquidão e hiperreatividade dos brônquios. O uso de umidificadores de ar para casa ou o tratamento com bromexina (ou ambos), podem ser eficientes. A imunização com uma vacina de polisacarideos pneumocócicos para prevenir a infecção pneumocóccica tal como o tratamento antibiótico para sinusite também deveria ser considerado. Entre as manifestações gastrointestinais da SS, a gastrite crônica atrófica e uma deficiência associada de vitamina B12 são relativamente comuns[24]. Dada a prevalência aumentada da doença celíaca em pacientes com SS primária e a conhecida associação da SS com malignidades intestinais, o rastreio pela  IgA-antiendomisial ou anticorpos IgG da antigliadina em pacientes com deficiência de IgA é recomendável[25].

Tratamento das Manifestações Extraglandulares

O tratamento das manifestações sistêmicas da SS (Figura 4) não é baseado em evidências por conta da falta de estudos extensos, bem controlados e aleatórios sendo, ao contrário, bastante empírico e dependente do envolvimento clínico em questão (Tabela 3).

Fadiga

As manifestações musculoesqueléticas, na forma de artralgias, mialgias, condições semelhantes à fibromialgia e poliartrite intermitente não erosiva  que afeta principalmente as articulações menores, são comuns em pacientes com a SS; uma combinação de drogas antiinflamatórias não-esteroidais  e hidroxicloroquina (200mg, uma vez por dia)[1, 27] é o suporte principal do tratamento.
O Fenômeno de Raynaud
O Fenômeno de Raynaud afeta um terço  dos pacientes com SS primária e geralmente antecede por muitos anos as manifestações de secura e está associado com uma prevalência aumentada de manifestações extraglandulares[28]. Evitar o estresse físico e emocional, em conjunto com o uso de fármacos bloqueadores do canal de cálcio ou inibidores da enzima conversora de angiotensina parecem ser medidas eficientes[28,29].

Manifestações Gastrointestinais
Os pacientes com SS não apenas demonstram vários graus de perda de mobilidade esofágica, com a maioria  deles se manifestando como refluxo gastroesofágico[30], mas também parecem propensos a desenvolverem o refluxo laringofaríngeo, uma doença recém-reconhecida, causada por refluxo de conteúdos gástrico para o trato aero-digestivo superior que produz  sintomas locais e mudanças na laringe. Ao contrário do refluxo gastroesofágico clássico, esofagite, azia ou queixas de regurgitação são sintomas raros, tornando o diagnóstico esquivo. As opções de tratamento incluem a supressão do acido gástrico e modificações no estilo de vida[31].

O Envolvimento Nos Parênquimas
A doença renal em pacientes com SS pode se manifestar tanto como uma doença predominantemente tubular como glomerular no contexto de uma vasculite sistêmica. Uma acidose  hiperclorêmica e hipocalêmica, a mais séria manifestação de disfunção tubular, pode ser tratada com potássio oral e bicarbonato de cálcio[24]. A glomerulonefrite, a qual é mais comumente associada com crioglobulinemia e hipocomplementenemia[32] é principalmente tratada com prednisolona e/ou ciclofosfamida intravenosa, nos casos de doença refratária ao tratamento. Cuidados são exigidos, entretanto, porque o uso de agentes citotóxicos estão associados com um aumento de 100 vezes na incidência de linfomas em pacientes com SS[33].

Envolvimento Neurológico
O envolvimento neurológico periférico é considerado bem comum em pacientes com SS, mas a presença de envolvimento do sistema nervoso central é assunto de debate, com descrições que variam desde “indetectável” até “muito comum”, e uma variedade de manifestações clínicas relatadas, incluindo doença semelhante à esclerose múltipla, derrame, mielite transversa ou manifestações psiquiátricas. A terapia para envolvimento do sistema nervoso central é principalmente empírica, incluindo corticoesteróides (intravenosos ou orais) ou ciclofosfamida. Outras drogas imunossupressoras têm sido testadas com taxas de sucesso variáveis[36].
A doença no sistema nervoso periférico é comumente manifestada por neuropatia sensorial periférica, mononeurite múltipla ou neuropatia sensorial pura. O tratamento é principalmente empírico, incluindo  plasmaférese (cuja eficácia pode ser devido a remoção dos anticorpos patogênicos circulantes) e o uso concomitante  de agentes imunossupressores. A gamaglobulina intravenosa, o rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20)[37, 38, 39] e o micofenolato mofetil podem ser benéficos tanto sozinhos ou como tratamentos coadjuvantes.
Problemas Obstétricos e ginecológicos
Uma dispareunia secundária à dificuldade de lubrificação é observada em 40% das mulheres pré-menopausa com SS primária comparadas aos 3% de controle sadias. Lubrificantes vaginais ou enxertos vaginais podem ser úteis, mas cremes de cortisona devem ser evitados. Em mulheres pós-menopausa, preparações com estrogênio são recomendadas[24].
Vasculites
As vasculites na SS podem ocorrer tanto em uma forma cutânea localizada, se manifestando principalmente como púrpura palpável (vasculite leucocitoclástica)  ou  como vasculite necrosante sistêmica, que envolve artérias de pequeno e médio calibre de vários órgãos relacionados à presença de crioglobulinemia (Figura 4). A prednisolona, plasmaférese e, recentemente, o rituximabe, são os suportes principais do tratamento [24, 39, 40].
Linfomas
O tratamento dos linfomas em pacientes com SS seguem os mesmos princípios da terapia para linfomas na população em geral, e é ditado pelo tipo histológico, localização e extensão. A maioria dos linfomas associados a SS são de origem nas células B, de grau baixo ou intermediário, originados no tecido linfóide-mucoso associado (linfomas MALT);  entretanto, linfomas histologicamente agressivos, como os linfomas de células B difusos e extensos, são ocasionalmente encontrados. Uma política de “esperar e ver” é comumente implementada em linfomas de baixo grau encontrados em glândulas exócrinas, apesar das terapias anti-células B parecerem benéficas para linfomas sistêmicos[41]; regimes citotóxicos, tanto sozinhos como em combinação com terapias anti células B (em casos agressivos) parecem promissores[1, 39, 42] .

Um análogo da deoxiadenosina, o  2-cloro-2’-deoxiadenosina, foi também utilizado em quatro pacientes com  linfoma associado a SS[43]. A experiência com análogos de nucleosídeos é limitada, entretanto,  e seu uso deveria ser reservado para pacientes com doença severa refratária ao tratamento.

Futuras Terapias e Conclusões

Em uma era de agentes biológicos, objetivar moléculas “vilãs” pode ser um enfoque promissor no tratamento da SS. Estudos recentes em modelos animais da SS mostraram que a administração de anticorpo monoclonal anti CD4 preveniu e reverteu a patologia autoimune vista em glândulas lacrimais e salivares, respectivamente[44]. O agente dimetilador do DNA-5-aza-2'-deoxicitidina  também mostrou ser efetivo, por conta de sua habilidade de induzir a expressão do gene da aquaporina 5(AQP5), levando ao subseqüente aumento de secreção de fluídos em células dos ductos[45]. Tentativas de induzir tolerância bucal com alimentos contendo peptídeos Ro/SSA em ratos com SS (no camundongo BALB/c) e o uso de um sistema de transferência de genes de um peptídeo intestinal vasoativo de ratas diabéticas não obesas com SS também gerou dados interessantes[46,47].
Apesar do progresso recente neste campo, a menos que a etiologia da desordem esteja completamente delineada, o tratamento da SS irá se manter na maioria das situações empírico e baseado nos sintomas. Regimes imunosupressores atuais são incapazes de modificar o curso da doença. No meio tempo, dados epidemiológicos rigorosos e de ciência básica são  ansiosamente esperados, para mudar o tratamento da Síndrome de Sjögren de empírico  para um enfoque mais científico e etiológico.

Figura 1 Exemplo de um slide histológico preparado a partir da biópsia de uma glândula salivar labial que revelou infiltrado linfocítico em 2 focos separados..

Figura 2 -Avaliação da córnea e conjuntiva por uma lâmpada de fenda após  pigmentação por fluoresceína.      (A) Em um indivíduo normal. (B) Em um paciente com SS primária. São vistas múltiplas úlceras pequenas (setas) que retêm pigmentos, as quais são características da ceratoconjuntivite seca.

Figura 3 - Manifestações histopatológicas e glandulares da Síndrome de Sjogren. (A) Língua com papilas atróficas, seca  e com um epitélio profundamente fissurado, que substitui o epitélio glandular funcional; a queilite bilateral é evidente. Uma possível causa destas manifestações pode ser a xerostomia, tanto sozinha como em combinação com uma infecção fúngica. (B) Dentes perdidos e múltiplas cáries. (C) Aumento persistente das glândulas parótidas

Figura 4 -Características extraglandulares da Síndrome de Sjögren. (A) Púrpura  palpável em extremidades inferiores. (B) Múltiplas úlceras cutâneas necróticas nas extremidades inferiores em paciente com SS Primária  e crioglobulinemia. (C) Lesões urticariformes anulares no tronco. 

Tabela 1. Tratamento das Manifestações Glandulares da Síndrome de Sjögren Primária

Tabela 2. Efeitos das medicações de imunomodulação ou imunosupressão no tratamento das características de soro na Síndrome de Sjogren primária [41,48-50]

Tabela 3. Terapia para características extraglandulares da Síndrome de Sjögren

QUADRO  1. Critérios internacionais revisados para o diagnóstico da Síndrome de Sjögren[2].

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Agradecimentos

Nós gostaríamos de agradecer a Dra.E. Kapsogeorgou por sua atenção no preparo das figuras.

Contato:
Dr. HM Moutsopoulos
 Department of Pathophysiology
 School of Medicine, University of Athens
 M. Asias 75, 11527 Athens, Greece.
Email: hmoutsop@med.uoa.gr