Especialidades

Reumatologia

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E DIAGNÓSTICO PRECOCE DA SÍNDROME DE SJÖGREN

Suart S. Kassan, MD; Haralampos M. Moutsopoulos, MD, FRCP (Edin)

Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Colorado, Denver (Dr. Kassan); e Departamento de Fisiopatologia da Faculdade de Medicina da Universidade Nacional de Atenas, Atenas, Grécia (Dr. Moutsopoulos). Dr. Kassan é speaker da Daiichi Pharmaceutical Corporation

Traduzido por: Mauro Goldfarb
. Professor titular e chefe da Disciplina de Reumatologia da Faculdade de Medicina da Universidade Severino Sombra – Vassouras - Rio de Janeiro
. Livre docente em Reumatologia pela Universidade do Rio de Janeiro –UNIRIO
. Vice-presidente da Sociedade de Reumatologia do Rio de Janeiro
. Coordenador da Câmara Técnica de Reumatologia do CREMERJ

A Síndrome de Sjögren {SS} é uma doença auto-imune comum, caracterizada por um amplo espectro de manifestações viscerais e sistêmicas, sendo as lacrimais e salivares as mais prevalentes, apresentando-se com xerostomia, ceratoconjuntivite seca e aumento do volume das glândulas parótidas. Diferente da SS primária, a forma secundária se associa a doenças reumáticas auto-imunes. Entretanto, nem sempre estas duas condições apresentam suas manifestações clínicas simultaneamente, o que traz dificuldades para o diagnóstico. Utilizando os critérios diagnósticos atuais mais refinados, os especialistas, entre os quais reumatologistas, clínicos gerais, oftalmologistas e dentistas, podem ter uma melhor compreensão ao receber um paciente, permitindo identifica-lo e trata-lo adequadamente, ao invés de focalizarem apenas a sua área específica.

Arch Intern Med.2004;164:1275-1284

A Síndrome de Sjögren {SS} é uma doença auto-imune comum, de evolução lenta, que se apresenta com uma ampla gama de manifestações sistêmicas e viscerais. Ocorre uma ativação de células B que, junto com células T, invadem e destroem órgãos alvo. Os pacientes, mais comumente mulheres no período da menopausa, apresentam sintomas relacionados a diminuição da função das glândulas lacrimais e salivares, como xerostomia, ceratoconjuntivite seca e aumento de parótidas. Embora a SS acometa cerca de 2% da população adulta 1 , ela não é diagnosticada em mais da metade dos casos.

O ressecamento oral pode afetar profundamente a qualidade de vida do paciente, prejudicando suas atividades rotineiras como alimentação, fala e sono. A redução do volume salivar e a conseqüente perda de sua capacidade antibacteriana, pode facilitar infecções bacterianas bucais, perda dentária e doença periodontal. As queixas oculares na SS incluem sensação de coceira, arranhadura, sensibilidade e ressecamento, apesar da aparência normal dos olhos. A redução da secreção lacrimal pode levar a irritação e destruição do epitélio da conjuntiva corneana e bulbar (ceratoconjuntivite seca). Edema de glândula salivar, podendo se iniciar em uma das parótidas e se tornar bilateral, pode se manifestar de forma intermitente ou contínua.

Secreções das glândulas mucosas das vias aéreas superiores ou inferiores podem se tornar escassas, resultando em ressecamento nasal, da garganta e traquéia; xerotraquéia pode resultar em tosse seca crônica. Diminuição de secreções das glândulas exócrinas da pele resultam em pele seca, e ressecamento vaginal pode causar prurido, irritação local e dispareunia. Manifestações sistêmicas podem envolver os pulmões, fígado, rins, vasos e sangue. Pequena percentagem de pacientes com fatores de mau prognóstico, como púrpura, baixas taxas do complemento C4 e crioglobulinemia mista essencial, apresentam mortalidade aumentada.

A síndrome de Sjögren pode ocorrer isolada (SS primária) ou associada com doenças reumáticas auto-imunes (SS secundária). Como a variedade de sintomas da SS não está sempre presente, médicos e dentistas podem tratá-las de forma individualizada, sem perceber a presença de uma enfermidade sistêmica. No passado, as pessoas com SS eram freqüentemente avaliadas de forma equivocada, considerando seus sintomas vagos ou de menor importância, por vezes simulando outras doenças (veja Diagnóstico Diferencial). Desta forma o intervalo entre a instalação da SS e seu diagnóstico era longo, 10 anos, em média, de acordo com uma estimativa realizada previamente. 8

Diagnóstico precoce e tratamento apropriado são essenciais para o melhor manuseio da SS. Este artigo apresenta dados recentes da fisiopatologia, sintomatologia, diagnóstico, e falhas do tratamento desta doença, cujo início costuma ser insidioso.

Prevalência

Estima-se que de 2 a 4 milhões de pessoas nos Estados Unidos tenham SS. Cerca de 1 milhão têm o diagnóstico estabelecido. Entretanto, em função da heterogeneidade e da natureza inespecífica das manifestações clínicas, é comum que a doença evolua sem diagnóstico. Acomete mais as mulheres, com uma relação de 9 casos para cada homem, ocorrendo em qualquer idade, mas tipicamente se iniciando da quarta a sexta décadas de vida. Cerca de 60% dos pacientes com SS tem a doença secundária a uma condição auto-imune, como a artrite reumatóide (AR), lúpus eritematoso sistêmico (LES) ou esclerose sistêmica. Embora as estimativas variem, informações de clínicas reumatológicas sugerem que aproximadamente 25% dos pacientes com AR ou LES têm evidências histopatológicas de SS.

Fisiopatologia

A estimulação crônica do sistema imune constitui o aspecto central da fisiopatologia da SS. O mecanismo por trás desta reaçãoauto-imune humoral e celular não é conhecido, mas tanto os linfócitos B e T estão envolvidos. A hiperreatividade de células B se expressa por hipergamaglobulinemia e complexos-imunes circulantes. 9 Auto-anticorpos contra órgãos incluem aqueles contra antígenos celulares dos dutos salivares, glândula tireóide, mucosa gástrica, eritrócitos, pâncreas, próstata e neurônios. Auto-anticorpos não-órgão-específicos são encontrados em 60% dos pacientes com SS. Estes incluem fator reumatóide, fator antinuclear e anticorpos contra complexos Ro/SSA e La/SSB. Estes anticorpos podem ocasionar uma disfunção do tecido antes que uma inflamação seja detectável. 10

Os achados histopatológicos na SS incluem infiltrados linfocíticos focais localizados principalmente em torno aos dutos glandulares. Estes achados incluem infiltração linfocitária das glândulas salivares e lacrimais e outras glândulas exócrinas dos tratos respiratório, gastrointestinal e vagina. O infiltrado é constituído de células T, células B e plasmócitos, com predomínio de células T helper CD4 ativadas. 11 Estas células T produzem interleucina (IL)-2, IL-4, IL6,IL1 b , e fator de necrose tumoral(TNF- a ) 12 Aproximadamente 20% do infiltrado é constituído de células B, que produzem no local imunoglobulinas com reatividade de auto-anticorpos. 13 Por vezes o infiltrado se extende e ocupa o epitélio acinar, levando a disfunção glandular que se manifesta por olhos e boca seca e aumento de volume das glândulas salivares. 14

O processo inflamatório da SS ocorre primariamente via epitélio glandular, o qual pode expressar proteinas apresentadoras de antígenos, promover adesão, e co-estimular linfócitos T. Citocinas, como interferon (IFN)- g e TNF- a podem amplificar a função de apresentação de antígenos das células epiteliais, ou no caso do IFN- g , induzir apoptose de células epiteliais das glândulas salivares (CEGS), através da sensibilização da proteína FAS, um receptor da superfície celular cuja ativação determina a morte celular programada. Èstudo publicado recentemente, sobre a expressão da proteína CD40 (associada a ativação de células B) em cultura de linhagem CEGS não-neoplásica, encontrou que sua expressão estava significativamente mais alta em células derivadas de pacientes com SS, comparadaos com controles. CD40 podia ser mais ainda induzido em CEGS por IFN- g e IL- b . Estes achados sugerem haver um estado de ativação destas células e sugerem evidências que as CEGS tem um papel promordial na indução e manutenção dos infiltrados linfocitários na SS. 16

Doença sitêmica

Síndrome de Sjögren é uma doença sistêmica fortemente associada com auto-imunidade órgão-específica e sistêmica.

Fadiga

Fadiga extrema e debilitante ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes com SS primária, 18 e muitos pacientes acham este aspecto da doença mais incapacitante do que os sintomas exócrinos. Os pacientes perdem várias horas na cama tentando descansar ou dormir, mas a maioria que não conseguem despertar recuperados. 8 Embora a causa desta fadiga seja indeterminada, hipotireodismo (usualmente subclínico), condição freqüentemente associada, pode contribuir para ela. 1 Sete por cento dos pacientes com fibromialgia foram observados terem também SS, 19 e 22% dos pacientes com SS primária apresentam fibromialgia. 20

Envolvimento músculo-esquelético

A artropatia na SS primária é, tipicamente, poliarticular, intermitente e afeta pequenas articulações, por vezes de forma assimétrica. Deformidades articulares e erosões discretas são incomuns, e uma artrite não erosiva, semelhante a do LES, pode ocorrer de forma transitória. 21 Artralgias ocorrem em cerca de 53% dos pacientes e mialgias em 22%. 22 A SS primária é freqüentemente confundida com a AR, tanto clínica, como sorologicamente, além de que SS secundária é freqüentemente observada com a AR.

Envolvimento dermatológico

Pele seca, outra manifestação exócrina da SS, foi encontrada em 55% dos pacientes com SS em um estudo recente. Mais de 10% dos pacientes com SS relataram rash cutâneo (comparados com 0% dos controles), e 18% dos pacientes com SS queixaram-se de sensação de queimação na pele. 23 Em um estudo que examinou a classificação e apresentação clínica de vasculite em pacientes com SS, 9 de 70 pacientes com SS primária desenvolveram vasculite de pequeno ou médio calibre. Destes 9 casos, 8 acometeram a pele. Além do típico rash de hipersensibilidade, 3 dos pacientes tiveram lesões ulceradas ou descoloração dos dedos. 3 É importante diferenciar estas lesões daquelas encontradas no LES ou na esclerodermia, com as quais a SS está freqüentemente associada. Fenômeno de Raynaud, geralmente leve, pode ser observado em quase 30% dos pacientes com SS primária.

Envolvimento pulmonar

Apesar de comum, o acometimento pulmonar é raramente de significado clínico. 2 Tosse é usualmente o sintoma respiratório mais freqüente, sendo a expressão da xerotraquéia. Outras complicações pulmonares em potencial incluem alveolite linfocítica, pneumonite intesticial linfocítica e pseudolinfoma. Os achados da tomografia computadorizada de alta resolução em expiração sugerem que até 30% dos pacientes com SS têm doença pulmonar subclínica. 24 Embora os testes funcionais pulmonares possam mostrar obstrução de pequenas vias aéreas, os beta-agonistas ou corticosteróides têm pouco efeito terapêutico.

Envolvimento gastroenterológico

Pacientes com SS podem ter comprometimento de quaisquer partes do trato gastrointestinal. Síndrome de má absorção por infiltrado linfocítico da parede intestinal ocorre nestes pacientes. Dismotilidade esofageana tem sido reportada em 36 a 90% dos pacientes. 25,26 Testes laboratoriais de rotina freqüentemente revelam pancreatite e hepatite leves; este último requer diferenciação com a hepatite C e hepatite auto-imune. Infecção pelo vírus da hepatite C não está associada com SS primária típica, mas sialadenite linfocítica ocorre com prevalência aumentada em pacientes com infecção crônica pelo vírus C. Estes pacientes também terão xerostomia, mas não terão xeroftalmia nem anticorpos anti-Ro/SSA. 27 Envolvimento hepático em aproximadamente 7% dos casos é sugerido pelo achado de anticorpos antimitocondriais e, menos freqüentemente por enzimas hepáticas anormais. O aspecto histopatológico é semelhante às fases iniciais (estágio I) da cirrose biliar primária.

Envolvimento renal

Pacientes com SS podem ter envolvimento túbulo-intersticial renal afetando túbulos (acidose tubular renal distal, alteração da capacidade de concentração, hipercalciúria, ou defeitos dos túbulos proximais). 28- 31 A inflamação intersticial é predominantemente linfocítica, com fibrose intersticial e atrofia tubular. Na SS com envolvimento glomerular, hematúria, proteinúria, e insuficiência renal podem estar presentes. Alguns pacientes evoluem para síndrome nefrótica. Pode ocorrer vasculite renal com hipertensão e insuficiência renal.

Envolvimento neurológico

Uma das manifestações sistêmicas mais significativas da SS é a doença neurológica, que pode envolver os nervos cranianos ou periféricos e, de forma infreqüente o sistema nervoso central. Neuropatia periférica, primordialmente sensorial, foi observada e 22% (10/46) de uma série de pacientes com SS; foi a forma de apresentação em 5 casos. A neuropatia estava associada a alterações da microvasculatura endoneural, mas vasculite necrosante não foi encontrada. 35 Doença do sistema nervoso central é considerada rara, mas sua incidência é controversa. 36 Em um estudo com 30 mulheres com SS primária, 14 (46%) tinham perda auditiva sensorioneural, que era significativa em 5. Perda da audição nestes pacientes estava correlacionada a presença de anticorpos anticardiolipina, sugerindo uma causa auto-imune. 4

Envolvimento hematológico/oncológico

Comparados idade, sexo e raça de um grupo controle, pacientes com SS em um estudo tinham um risco relativo 44 vezes maior para linfoma, e doença clinicamente identificável em 5% dos casos. 37 Linfoproliferação pode estar presente inicialmente ou pode surgir posteriormente. Um processo essencial na transição do estado de auto-imunidade para o linfoma não Hodgkin é a presença de monoclonalidade. Expansão de células B monoclonais ocorre em alguns pacientes com SS, surgindo principalmente de glândulas exócrinas e, menos freqüentemente, em vísceras e linfonodos. 38 Proliferação monoclonal de células B pode se apresentar como a macroglobulinemia de Waldenström. 37

Pacientes com SS tendo fatores de risco para linfoma (Tabela 1) devem ser monitorados rigorosamente. Aqueles com aumento persistente glandular, púrpura, baixos níveis de C4, e crioglobulinemia monoclonal têm um risco aumentado. 1,7,40

A maioria dos linfomas em pacientes com SS são da linhagem de células B, sendo de linhagens com baixa ou média malignidade. Estes linfomas são geralmente localizados em áreas extranodais, como as glândulas salivares, trato gastrointestinal, tireóide, pulmões, rins ou órbita. Linfoma localizado e de baixa malignidade comprometendo as glândulas exócrinas podem ser manuseadas por observação cuidadosa; formas disceminadas podem ser tratadas com poliquimioterapia. 1

Tabela 1 . Fatores preditores do desenvovimento de linfomas na Síndrome de Sjögren

Clínicos
Aumento persistente das glândulas parótidas
Esplenomegalia
Linfadenopatia
Púrpura palpável
Úlceras de membros inferiores
Sorológicos
Baixos níveis de C4
Crioglobulinemia mista monoclonal
Fatores reumatóides monoclonais de idiotipos com reação cruzada

Diagnóstico da SS – Sintomas e sinais clínicos

Vários sintomas da SS são infelizmente decepcionantes, e o espectro clínico é amplo.Como a SS é freqüentemente observada em mulheres de meia idade, os sintomas de ressecamento cutâneo, oral e vaginal podem, inicialmente, ser atribuídos a menopausa. Os sintomas precoces de olhos e boca seca podem ser confundidos com doença atópica ou ansiedade. Além disso, a xerostomia é comum em várias condições e é, em parte, subjetiva. Em um estudo com mais de 600 pacientes, 15% dos com SS primária e 26% dos com a forma secundária não se queixavam de xerostomia. 41

Sinais sugestivos de linfoproliferação incluem aumento das glândulas salivares, linfadenopatia, esplenomegalia, e infiltrados pulmonares. O monitoramento longitudinal dos parâmetros laboratoriais em pacientes com SS pode revelar achados associados com o surgimento do linfoma, como a aparição de proteina monoclonal, anemia ou leucopenia de instalação recente, ou a perda de anticorpos específicos. 42 Em um estudo recente de 261 pacientes gregos, níveis baixos de C4 e crioglobulinemia mista monoclonal estavam relacionados com um risco relativo cerca de 6 a 8 vezes para surgimento de linfoma. 7

Achados clínicos característicos

A análise dos sintomas de 169 pacientes com SS e 44 controles encontrou 93,5% daqueles contra 2,3% destes com boca seca. 23 Neste mesmo estudo, a análise descriminativa dos sintomas individuais sugeriu que a combinação de boca seca, dor bucal, e olhos secos classificou corretamente 93% dos pacientes com SS e 97,7% dos controles. 23

Manifestações oculares

Olho seco é a manifestação mais proeminente da SS. Os sintomas de olho seco incluem coceira, sensação de corpo estranho, dolorimento, embora a aparência dos olhos possa ser normal. As queixas oculares incluem fotossensibilidade, eritema, fadiga ocular, diminuição da acuidade visual, secreção, e sensação de um filme através do campo visual. 1,23 Os sintomas oculares podem ser exacerbados por baixos níveis de umidade, como em ambientes com ar condicionado, climas secos, exposição a fumaça do cigarro, e drogas com efeito anticolinérgico. 1

Embora a redução da secreção lacrimal seja característica da SS, o fluxo de produção da mesma não está bem relacionada com o desconforto ocular. Devido a redução do filme lacrimal e do componente mucoso, secreções espessas, com filamentos podem se acumular no canto interno do olho. Erosões superficiais do epitélio corneano podem ocorrer devido ao ressecamento; em casos severos exame com lâmpada de fenda pode revelar ceratite filamentar, caracterizada por filamentos mucosos que se aderem a áreas lesadas da superfície corneana. Conjuntivite estafilocócica pode ocorrer. Aumento das glândulas lacrimais é raro. Complicações incluem ulceração corneana, vascularização, opacificaçãoe, raramente, perfuração. 1

Manifestações orais

Embora os sintomas iniciais sejam de xerostomia, o paciente pode não se queixar ressecamento oral, mas de paladar desagradável, dificuldade para alimentos secos, como biscoitos crackers, sensibilidade, ou dificuldade para manter a dentição. Nos estágios precoces da SS, a boca pode parecer úmida, mas a medida que a doença progride, o característico acúmulo de saliva na base da boca desaparecde, e linhas de contato entre a saliva espessa e os tecidos moles orais aparecem. Nas fases avançadas a mucosa oral se torna ressecada, com fissuras e pregas. Ressecamento acentuado da boca, levando a língua a colar no pálato pode levar a pequenos estalidos durante a fala. Tipicamente a superfície da língua se torna avermelhada e lobulada, com perda parcial ou total das papilas.

Em pacientes com SS, inflamação crônica da glândula salivar leva a perda de função e do fluxo salivar, o que está associado ao aumento das cáries. 43- 45 A glândula salivar normal produz de 1 a 1,5 L de saliva por dia. A saliva contém lisozima, lactoferrina, lactoperoxidase, polipeptideos ricos em histidina, que inibem bacterias e fungos. 47,47 Além disso, glicoproteínas salivares parecem inibir a ligação de micróbios ao epitélio oral. 48,49 A saliva é retirada da boca pelo reflexo de engolir. Este elimina restos de comida, microrganismos, e células soltas da boca, produzindo um sistema contínuo de lavagem que mantém a boca limpa e impede a colonização bacteriana. Em pacientes com SS e hipofunção salivar severa ocorre aumento do número médio de Streptococcus mutans e Lactobacillus e da freqüência de candidíase. 50 Pacientes com SS têm também maior risco de doença periodontal. Uma análise recente comparou a doença periodontal de 24 pacientes com SS, 27 pacientes com doença auto-imune com SS, e 29 controles com queixas subjetivas de xerostomia. Nenhuma diferença significativa entre os 3 grupos foi encontrada. 51 A xerostomia pode levar a problemas com a dentição e a necessidade de restaurações, particularmente nos idosos com SS. 52

Outras sintomas orais incluem dolorimento, aderência de alimentos às superfícies bucais, fissuras da língua, e disfagia. Além das cáries dentárias, queilite angular associada a candidíase pode ocorrer. 1 Alterações do paladar, semelhantes aos pacientes com hipogeusia idiopática. 53 Acumulações grosseiras de placas ocorrem. Em pacientes ambulatoriais, a SS é a maior causa de sialadenite bacteriana, geralmente estafilocócica ou pneumocócica. Tipicamente ocorre dor aguda, trismo, e edema doloroso da glândula salivar. Os linfonodos regionais podem estar aumentados e sensíveis, e febre com mal estar poderão estar presentes nos casos severos.

Xeroses adicionais

Em pacientes do sexo feminino o ressecamento vaginal pode resultar em prurido e dispareunia. 1 Um estudo em 169 pacientes encontrou estes sintomas em 26%. 23 Entretanto, estudo anterior que comparou 51 mulheres com SS com 57 controles saudáveis não encontrou diferenças na fertilidade, paridade, ou vida reprodutiva dos dois grupos. Atrofia vaginal e redução do muco cervical esteve relacionado a idade e menopausa neste estudo, mas não se correlacionava a nenhuma manifestação clínica ou sorológica da SS. 54

Em pacientes com SS, a redução ou ausência das secreções do trato respiratório pode levar ressecamento do nariz, garganta, e traquéia, que resulta em rouquidão persistente e tosse crônica e não produtiva. Envolvimento das glândulas da pele leva a seu ressecamento. Vasculite limitada a pele pode se manifestar com púrpura ou urticária e é, às vezes, associada a outras manifestações sistêmicas e a presença de anticorpos anti-Ro/SSA. Os achados histológicos mais freqüentes são de vasculite leucocitoclástica, 22 caracterizada por inflamação com necrose neutrofílica de pequenos vasos da pele, geralmente resultando em púrpura palpável, com discretas lesões palpáveis.

Importância da acurácia diagnóstica

O diagnóstico, apesar de freqüentemente suspeitado, deve ser preciso e precoce, para prevenir e tratar a tempo várias de suas complicações. Por exemplo, a restauração da função salivar pode aliviar os sintomas de boca seca e pode prevenir ou lentificar a evolução das complicações orais da SS, incluindo as cáries, candidíase oral, e doença periodontal. Ressecamento ocular severo não tratado pode resultar em perfuração corneana, que pode determinar perda visual. Diagnóstico precoce pode contribuir para o pronto reconhecimeto e tratamento de sérias complicações sistêmicas da SS como o linfoma maligno e a doença intersticial pulmonar. O atraso no diagnóstico pode também determinar ansiedade e afetar o paciente psicologicamente.

Um diagnóstico apropriado da SS depende do reconhecimento de suas manifestaçoes clínicas, eliminação das alternativas do diagnóstico diferencial, e da distinção entre a forma primária e secundária. Por exemplo, aumento recorrente das parótidas é mais presente na SS isolada do que na associada a artrite reumatóide. Além disso, linfadenopatia, púrpura, fenômeno de Raynaud, envolvimento renal, e miosite ocorrem mais freqüentemente na forma primária da SS.

Critério diagnóstico

Embora a biópsia das glândulas salivares menores ter sido considerada o “padrão-ouro” para o diagnóstico da SS, novos critérios permitem a classificação da SS sem a necessidade deste procedimento. Um consenso de um comitê americano-europeu modificou recentemente os critérios que têm 95% de sensibilidade e especificidade para a SS 55 (Tabela 2). Estes critérios contemplam aspectos objetivos e subjetivos das manifestações de ressecamento, presença de anticorpos anti-Ro/SSA e anti-La/SSB, e características histopatológicas da biópsia das glândulas salivares menores. Dos 6 critérios apresentados na Tabela 2, 4 precisam estar presentes para estabelecer o diagnóstico, sendo 1 dos 4 medidas objetivas (exame histopatológico ou pesquisa de anticorpos). 57 O uso dos critérios europeus modificados 55 podem oferecer um diagnóstico precoce e preciso, podendo ser usado para pacientes em ensaios clínicos terapêuticos.

 Tabela 2 . Critérios para Síndrome de Sjögren da Comunidade Européia modificados pelo Grupo de Consenso Europeu-Americano

Sintomas de olho seco
Sinais de olho seco (resultados anormais do testes de Schirmer ou Rosa-Bengala)
Sintomas de boca seca
Testes de função salivar (fluxo anormal, cintilografia ou sialografia)
Biópsia de glândula salivar menor (> de 1 foco)
Auto-anticorpos (SSA ou SSB)

• SS definida requer 4 critérios, 1 dos quais tem de ser a biópsia positiva ou a pesquisa de anticorpos. Adaptado com permissão de Carsons. 56

Métodos diagnósticos

Estabelecer o envolvimento oral e ocular é essencial para a precisão diagnóstica da SS. O teste de Schirmer mede quantitativamente aformação da lágrima através da colocação de um papel de filtro no saco conjuntival inferior. Se menos de 5mm do papel ficar umedecido após 5 minutos, o teste está positivo. A contagem do corante rosa-de-Bengala envolve a colocação de 25 ml da solução no fórnix inferior de cada olho, pedindo ao paciente que pisque duas vezes. A lâmpada de fenda detecta então as áreas de epitélio conjuntival destruídas pelo ressecamento. A contagem – soma de 3 regiões do olho – pode definir a presença de ceratoconjuntivite seca.

A sialometria mede o fluxo salivar não estimulado num tubo calibrado durante 15 minutos; o valor normal é de mais de 1,5ml. Apesar de simples e não invasivo não distingue as causas da xerostomia. Outros testes incluem a sialografia e a cintilografia da glândula salivar. Pacientes com SS têm distorção do padrão normal dos dúctulos parotideanos na sialografia, com marcada retenção do contraste. Os achados cintilográficos em pacientes com SS incluem captação e eliminação reduzidas do Tc99m pertecnetato, com correlação entre os achados e o grau de xerostomia e fluxo salivar.

A biópsia das glândulas salivares menores permanece um teste altamente específico para o componente salivar da SS. Quando realizada de forma adeqüada, o paciente sente apenas uma dor temporária, havendo cicatrização rápida e total. Sialadenite focal linfocítica, definida como múltiplos e densos agregados de 50 ou mais linfócitos (1 foco) em áreas vasculares ou periductais. É o achado histopatológico característico da SS. Pacientes com SS cuja maior queixa é edema persistente da glândula parótida deve ser submetido a biópsia desta glândula, ao invés das glândulas salivares menores, se há suspeita de linfoma. 44

Achados laboratoriais e sorológicos associados a SS incluem hipergamaglobulinemia difusa, que está presente em 80% dos pacientes com a doença. Vários anticorpos estão entre as imunoglobulinas cujos níveis estão elevados, incluindo fatores reumatóides, fatores antinucleares e anticorpos para os antígenos celulares extraíveis Ro/SSA e La/SSB. Anti-Ro não é específico para a SS, podendo ocorrer em desordens auto-imunes, particularmente LES. Entretanto, pacientes com LES que têm anti-La/SSB, geralmente têm SS.

Em aproximadamente 20% dos pacientes com SS, crioglobulinas estão presentes, consistindo em imunoglobulinas crioprecipitadas de IgM k monoclonal, com atividade de fator reumatóide. 40

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial da SS inclui condições e medicações que produzem ceratoconjuntivite seca, xerostomia e aumento das parótidas. Xerostomia pode ser causada por amiloidose, diabetes mellitus, sarcoidose, SS, infecções virais, trauma ou irradiação, ou mesmo ser psicogênica. Certas drogas podem produzir xerostomia, incluindo as anti-hipertensivas, parasimpaticolíticas e agentes psicoterápicos.

Olhos secos podem ser causados por amiloidose, inflamação (blefarite crônica, ou conjuntivite, penfigóide ou síndrome de Stevens-Johnson), SS, condições neurológicas que alteram a função das glândulas lacrimais ou da pálpebra, sarcoidose, toxicidade por drogas ou queimadura, e uma variedade de outras condições (anestesia corneana, anormalidade para piscar, hipovitaminose A, cicatriz na pálpebra ou trauma).

Aumento bilateral das parótidas pode ser o resultado de doenças endócrinas (acromegalia ou hipofunção gonádica), doenças metabólicas (pancreatite crônica, diabetes mellitus, cirrose hepática, ou hiperlipidemias), SS ou infecções virais ( HIV, hepatite C ou caxumba).

Quando a ceratoconjuntivite seca ou xerostomia ocorrem isoladas, é necessário se excluir causas como deficiências nutricionais, drogas ou condições clínicas como infecções, doenças endócrinas ou degenerativas.

O diagnóstico diferencial é especialmente importante para o tratamento das manifestações sistêmicas da SS. Diferenciá-la da AR, LES, esclerodermia, e outras doenças reumáticas pode ser problemático, já que todas estas condições pode se iniciar com manifestações inespecíficas, como artralgias, mialgias, febre baixa e fenômeno de Raynaud. É também extremamente importante excluir outras doenças que podem afetar as glândulas exócrinas, como sarcoidose, amiloidose, HIV e linfoma.

O objetivo do rastreamento da SS é a eliminação de possibilidades diagnósticas e para documentar a extensão da SS (Tabela 3). O estudo completo envolve a coordenação de vários especialistas, além do reumatologista, para um acesso apropriado aos olhos, cavidade oral, cabeça e pescoço.

Tabela 3. Investigação para Síndrome de Sjögren

Ocular :

Teste de Schirmer
Exame de lâmpada de fenda com corante vital
Break up time da lágrima

Oral :

Exame odontológico
Fluxo salivar
Cintilografia salivar
Biópsia de glândula salivar menor

Sistêmico :

História completa e exame físico
Hemograma completo,VHS,enzimas hepáticas,creatinina,FAN,FR,anti-Ro/SSA,Anti- La/SSB, Ig total,IgM,IgG,IgA,eletroforese proteínas plasmáticas,TSH,EAS
Raio X tórax

Outros (se indicados ):

US ou RM das glândulas parótidas
Biópsia de medula óssea ou linfonodo
Testes laboratoriais adicionais
Reumatológicos (anti-DNA, complemento, anti-Sm/RNP, ECA)
Anticorpos órgão-específicos (tireóide, fígado e neurológico)
Virais (hepatites B e C, EBV e HIV)

Tratamento

O tratamento da SS é basicamente sintomático e direcionado ao reconhecimento e tratamento precoce das complicações da doença. Tem o objetivo de limitar a lesão resultante da xerostomia e ceratoconjuntivite crônicas. Produtos para a reposição da umidade podem ser eficazes para pacientes com sintomas leves a moderados. 18 O receptor muscarínico M3, localizado nas células acinares das glândulas lacrimais e salivares, está envolvido no lacrimejamento e na salivação. Já que a maioria dos pacientes com SS costumam ter função de células acinares residual, o tratamento com agonistas muscarínicos como o cloridrato de pilocarpina e cloridrato de cevimeline têm efeitos terapêuticos para a xerostomia e a ceratoconjuntivite seca. 38,39

Doença ocular

Uso freqüente de substitutos da lágrima ajudam a substituir a umidade, e formulações livres de preservativos ajudam a evitar a irritação que pode surgir por seu uso freqüente. Embora unguentos lubrificantes e pequenas pérolas de metilcelulose possam durar mais, costumam ser usados mais durante a noite, pois determinam o borramento da visão.

Oclusão temporária do ponto lacrimal com a inserção de rolhas de colágeno ou silicone, ou oclusão definitiva com eletrocautério, podem ser usadas para bloquear a drenagem da lágrima, retendo as lágrimas existentes. A umidade presente pode também ser mantida por óculos com câmaras especialmente construídas. Embora mal aceitas pelos pacientes, estes instrumentos podem ser bastante úteis em determinadas condições ambientais, como no vento. Lentes de contato gelatinosas podem ser úteis, mas têm o risco de infecção. Esta pode surgir como um súbito agravamento dos sintomas e produção excessiva de muco, devendo ser prontamente tratada. Soluções oftálmicas contendo corticosteróide devem ser evitadas, pois podem determinar lesões corneanas e predispor a infecções.

Blefarite, ou inflamação das gândulas meiborneanas, é uma possível complicação do olho seco e pode ser tratada com compressas quentes, limpeza das pálpebras e, se necessário, antibiótico tópico.

Nos pacientes cujo ressecamento ocular não é adeqüadamente controlado pela preservação da umidade ou por métodos de reposição da lágrima, devem ser usados secretagogos. Estes podem aumentar a secreção através da estimulação de receptores muscarínicos das glândulas salivares ou de outros órgãos. Entretanto, devemos estar atentos a esta forma de tratamento (prescrição de secretagogos) a pacientes com asma, glaucoma de ângulo fechado, irite aguda, doença cardiovascular severa, doença biliar, nefrolitíase, diarréia ou úlcera péptica. Atualmente dois agentes foram aprovados e estão disponíveis para uso como secretagogos na SS: pilocarpina e cevimelina. 45,60

Estimulando os subtipos de receptores M1 e M3 das células acinares e ductais das glândulas lacrimais e salivares, a pilocarpina e a cevimelina são opções terapêuticas para o alívio da boca e olhos secos que acompanham a SS. Seu mecanismo de ação pode ajudar na prevenção da apoptose e impedir as lesões provocadas por citocinas pro-inflamatórias, além de otimizar a função das células glandulares residuais de pacientes com SS. O agonista muscarínico cloridrato de pilocarpina é um potente estimulante da secreção das glândulas exócrinas, e sua atividade como sialagogo é conhecida há mais de um século. 61,62 Os efeitos adversos da pilocarpina, principalmente sudorese excessiva e náuseas, estão relacionados a suas propriedades de estímulo secretório. Como um agente parasimpaticomimético, a pilocarpina tem possíveis efeitos cardiovasculares e pulmonares, o que pode limitar seu uso em determinados pacientes (aqueles em uso de beta-bloqueadores ou nos asmáticos, por exemplo). 45 Bradicardia e taquicardia já foram descritos com o uso de pilocarpina. 63

Estudos clínicos em fase 3 do mais novo agonista muscarínico cevimeline tiveram como efeito adverso mais comum sudorese de média a moderada severidade, com uma incidência de aproximadamente a metade da observada com a pilocarpina. 64 Uma comparação entre as propriedades destes agentes é mostrada na Tabela 4.

Cloridrato de pilocarpina 5mg quatro vezes ao dia por 12 semanas melhorou a avaliação global do ressecamento ocular em 373 pacientes com SS primária e secundária, com significância estatística, quando comparado com placebo. O efeito colateral mais observado foi sudorese. 62 Um ensaio comparando cevimeline nas doses de 30 ou 15mg três vezes ao dia com placebo mostrou melhora estatisticamente significante nas condições do olho seco em pacientes com SS e ceratoconjuntivite seca. Os pacientes tratados com 30mg três vezes ao dia por 12 semanas relataram melhora na avaliação global dos olhos secos quando comparados com placebo (p=.0453). Aqueles com sintomas mais persistentes e prejudiciais tiveram as maiores taxas de melhora após 12 meses (43% destes contra 26% dos que usaram placebo [.008]). A incidência de efeitos adversos sérios foi comparável nos com cevimelina a aqueles com placebo, sendo os parefeitos esperados por sua ação muscarínica (náuseas e sudorese). 65

Tabela 4 . Comparação entre os agonistas muscarínicos orais para tratamento da Síndrome de Sjögren. Adaptado de Carsons. 56

Atributo Cloridrato de Pilocarpina Cloridrato de cevimelina
Apresentação comprimidos cápsula
Dosagem 5mg 30mg
Meia-vida aprox. 1 hora aprox. 5 hs
Início de ação 1 h 1,5 – 2hs
Parefeitos muscarínicos(%) sudorese excessiva(40) sudorese xcessiva(19), náusea(10), rinite(9), náusea(14), rinite(11), diarréia(9) diarréia(10)

Doença oral

As manifestações da SS são devidas ao decréscimo das secreções salivares, portanto, o tratamento é dirigido para minimizar a xerostomia com uso de substitutos da saliva, estímulo da secreção salivar, e prevenção das cáries dentárias e das infecções que podem resultar da xerostomia. 66 Os substitutos da saliva não são bem aceitos por todos os pacientes, que o consideram de ação muito curta e não palatáveis. Os substitutos da saliva devem, entretanto, ser prescritos aos pacientes com ressecamento severo e sem nenhuma reserva salivar. O gel umidificante Oralbalance tem ação prolongada e costuma ser melhor aceito para uso noturno.

Cuidados redobrados com a dentição são mandatórios, incluindo exames freqüentes e aplicações de flúor em casa e no consultório dentário. Alguns sintomas podem resultar de candidíase oral, que deve ser tratada com nistatina. Como a suspensão oral tem uma quantidade significativa de sucrose, que não é apropriada para os pacientes com SS, uma alternativa são os óvulos vaginais de nistatina, que devem ser dissolvidos na boca. Clotrimazole, na forma de pastilhas, tomadas 5 vezes ao dia, por 14 dias, é outra forma de tratamento. 56 Creme a base de nistatina ou clotrimazole pode ser usado para a queilite angular. 67 Pacientes com SS devem, se possível, evitar diuréticos, anti-hipertensivos, anti-depressivos e anti-histamínicos, que podem piorar a hipofunção salivar.

Geralmente, o fluxo salivar aumenta 15 minutos após a administração de pilocarpina oral, com pico de fluxo salivar mantido por 4 horas ou mais. 66 Um ensaio espanhol recente testou o cloridrato de pilocarpina, na dose de 5mg, em solução oftalmológica, por via sublingual, para a xerostomia, em 60 pacientes com SS primária. De 46 pacientes com baixo fluxo salivar (< 1,5mL) pré-tratamento, 22 aumentaram o fluxo (> 1,5mL) após o tratamento. Os autores supuseram que aqueles que respondem têm alguma capacidade residual de suas glândulas salivares. 68

Trabalho controlado recente usando cloridrato de cevimeline, na dose de 30 ou 60mg três vezes ao dia, comparado com placebo, encontrou melhora com significância estatística nas duas dosagens após 6 semanas de tratamento. Dos que usaram 30mg e 60mg, 66% e 67%, respectivamente, tiveram melhora da sensação de boca seca (p=.004 e .02, respectivamente). Diminuição do uso de saliva artificial foi encontrada ao final do trabalho em 19% e 4% dos pacientes tratados com 60mg e 30mg de cevimelina, respectivamente; nenhum dos pacientes do grupo controle diminuiu o uso de saliva artificial. 61

Interferon alfa humano natural, administrado na dose de 150 UI três vezes ao dia por 12 semanas, mostrou melhora significativa na secreção salivar e na melhora das queixas de xerostomia, quando comparados com placebo. 69 Embora esta administração oral não tenha mostrado os efeitos observados quando se utiliza doses parenterais desta droga, trabalhos adicionais são necessários para confirmar sua segurança e eficácia no tratamento da SS.

Os pacientes devem ser educados quanto a medidas ambientais que podem melhora a umidade, como o uso de umidificadores. Devem, de outra forma, evitar sistemas de aquecimento ou ar condicionado, que provocam ressecamento. Devem utilizar produtos livres de açúcar. Pastilhas com forte sabor de limão e mascar chicletes devem ser usados. Pacientes com SS devem beber água regularmente.

Doença sistêmica

Anti-inflamatórios não hormonais geralmente produzem alívio dos sintomas musculesqueléticos discretos, da mesma forma que o edema das parótidas. Drogas modificadoras da doença, semelhantes às usadas na AR, só são prescritas raramente, uma vez que doença erosiva é incomum. A hidroxicloroquina tem sido apresentada como favorável na melhora das manifestações de hiperreatividade imunológica de pacientes com SS primária; porém, benefício demonstrado clinicamente é inexistente. 70 Hidroxicloroquina é usada também para o tratamento das artralgias, mialgias e sintomas constitucionais. Em um pequeno estudo inicial foi demonstrada sua eficácia nas manifestações de hiperreatividade imunológica, como hipergamaglobulinemia e níveis de auto-anticorpos, mas sua eficácia a longo prazo ainda precisa melhor estudo. 71 O uso de corticosteróides está geralmente limitado ao tratamento das manifestações extraglandulares severas da SS. Em raros casos, um pequeno curso de corticosteróide pode aliviar sintomas de dor e incapacidade articulares mais severos. Prurido e vasculite leucocitoclástica leve podem ser tratadas com uso intermitente de creme de corticosteróide. Doses moderadas de corticosteróide oral podem ser usadas podem ser usadas para supressão inicial de lesões ulceradas ou necróticas por vasculite. Esta droga também pode ser considerada nos casos de acidose tubular renal que não responderam a terapia de reposição, ou na insuficiência renal. Glomerulonefrite membranoproliferativa pode ser tratada inicialmente com prednisona.

Baixas doses de anti-depressivos tricíclicos podem ser úteis para melhorar o sono de pacientes com fibromialgia, mas seu uso costuma ser problemático, em função da tendência a piorar a secura da boca. Outros hipnóticos, ansiolíticos, e anti-depressivos podem ser tentados. Pacientes com fibromialgia devem ser orientados quanto a realização de exercícios físicos regularmente, incluido caminhada e alongamento, e podem se beneficiar do encaminhamento a um fisioterapeuta ou fisiologista do exercício. Terapia para miofascite, incluindo alongamento passivo, massagem, calor, acupuntura e infiltrações locais de anestésicos como lidocaína nos pontos dolorosos, podem oferecer melhora para a dor muscular da fibromialgia. 72

Embora ainda em fase de investigação, 73 terapia com imunossupressores para uso prolongado na SS, ainda não confirmou seu benefício. 5 Em ensaios prévios, nem ciclosporina oral, nem metotrexate, apesar da melhora dos sintomas subjetivos, mostraram afetar o fluxo lacrimal ou salivar de forma significativa; estes agentes tem efeitos tóxicos moderados. Drogas imunossupressoras devem ser usados com cautela em pacientes com desordens crônicas e não fatais, como é o caso da SS.

Envolvimento hepático é raro, afetando 5% dos pacientes com SS. Nos casos de cirrose biliar primária ácido ursodeoxicólico pode ser usado. 66 Nas formas persistentes e progressivas com elevação das enzimas hepáticas, prednisona e azatioprina podem ser necessárias. Também rara, a gastrite atrófica crônica ocorre em alguns pacientes com SS. 66 Refluxo gastroesofágico pode ser manuseado com anti-ácidos, bloqueadores H2 ou inibidores de bomba de prótons.

Medidas não farmacológicas para melhorar o ressecamento da pele incluem cuidados com a pele após o banho, com aplicação de umidificante. Uso de roupas leves, não apertadas, nos casos de púrpura hiperglobulinêmica. Umidificação, secretagogos, e guaifenesina podem melhorar a xerotraquéia.

Sumário

A síndrome de Sjögren é uma doença auto-imune comum cujo diagnóstico e tratamento freqüentemente são retardados. Como a doença é sistêmica, pode exibir um espectro amplo de manifestações clínicas que contribuem para a demora e confusão no tratamento. Os pacientes costumam ser enviados a diversos especialistas, incluido reumatologistas, clínicos gerais, oftalmologistas e dentistas. Freqüentemente estes clínicos vêm só parte de todo o quadro, dificultando sobremaneira o diagnóstico. Um maior conhecimento da SS e suas várias manifestações encoraja uma visão mais abrangente para diagnosticar a doença. O uso de critérios refinados, recentemente estabelecidos, pode auxiliar na identificação precoce dos pacientes com a SS.

Embora benigna e sem risco de mortalidade, os pacientes devem ser prescritos apropriadamente para melhorar sua qualidade de vida e evitar complicações.

Infelizmente, nenhum tratamento pode diminuir a infiltração linfocítica glandular que contribui para a disfunção exócrina na SS. Reposição da umidade e métodos de preservação, como substitutos da lágrima e saliva e loções hidratantes podem auxiliar no alívio do ressecamento oral e ocular estimulando secreções exócrinas. Corticosteróides e terapêuticas específicas que afetem determinados órgãos ou sistemas (ácido ursodeoxicólico e gamaglobulina para o envolvimento hepático e neurológico, respectivamente) podem ser utilizados para manifestações sistêmicas da doença. O uso de modalidades diagnósticas e terapêuticas podem ajudar a reduzir o tempo até o diagnóstico e preservar a saúde e qualidade de vida dos pacientes com SS.

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Stuart S. Kassan, MD, Clinical Professor of Medicine (Rheumatic Disease), University of Colorado Health Sciences Center , 4200WConejos Pl, Suite 314, Denver, CO 80204- 1333 (e-mail: s.kassan@juno.com).

Este texto foi autorizado pelos seus autores para ser traduzido na íntegra,para o site da Lágrima-Brasil.