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Reumatologia
I° Simpósio Interdisciplinar Internacional da Síndrome de Sjögren
da Lágrima Brasil.
Rio de Janeiro – dezembro de 2005.
Conclusões e Recomendações - José Ângelo Papi *
Indicado que fui por Stella De´ Carli para concluir e recomendar os principais tópicos de nosso Simpósio, passo a fazê-lo levando em conta o caráter indisciplinar desta enfermidade e os aspectos mais relevantes e atuais que foram discutidos.
Da conferência em homenagem ao Prof. Israel Bonomo, “Do Oftalmologista ao Reumatologista – Evolução da Síndrome de Sjögren”, em que foi palestrante a Profa. Blanca Bica, ficamos comovidos em saber que o Dr. Henrik Sjögren teve sua tese de
doutorado não aprovada pelos seus pares; seu valor científico só foi reconhecido anos mais tarde.
A Conferência do Prof. Moutsopoulos teve sua abertura com a proposição de um novo nome para a Síndrome de Sjögren (SS) que passaria a se chamar “Epitelite Auto-imune”; a perda de tolerância encontrada nesta enfermidade se passa no nível de tecidos todos eles de natureza epiteliais – glândulas salivares e lacrimais, epitélio pulmonar, túbulos renais, pâncreas e fígado. Destacou o risco elevado de eclosão de linfomas nesses pacientes em relação a outras doenças reumáticas, evento felizmente muito raro. As características clínicas e laboratoriais que sugerem a transformação maligna da doença são – salivares persistentemente aumentadas, vasculite sistêmica, neuropatia, linfopenia, crioglobulinemia e fração C4 do complemento reduzida. A maior parte desses linfomas são, todavia, de baixo grau de malignidade e pertencem ao grupo “MALT”( mucosal associated lymphoid tissue) que tem evolução arrastada. Indicou também o papel do gene supressor de tumores p53 bem como dos níveis elevados da Interleucina 18 (IL18) no aparecimento das manifestações sistêmicas que favorecem a instalação da referida neoplasia. Outro ponto importante da conferência foi quanto a classificação “primária” e “secundária” desta enfermidade. Na realidade a Síndrome de Sjögren é uma doença única que na Artrite Reumatóide tem um aspecto mais benigno e no Lupus Eritematoso e na Esclerodermia tem características da forma primária; existe, portanto, uma superposição de duas doenças. Destacou, também, a natureza lentamente progressiva da SS, existindo um longo período entre o início dos sintomas e o diagnóstico. Referiu-se igualmente à presença de cromossomos maternos nos pacientes com SS que desencadeariam nesses doentes uma forma de reação patogênica do tipo GxH (enxerto x hospedeiro).
Outro ponto polêmico da apresentação do Prof. Moutsopoulos foi o fato de ter se posicionado a favor da inexistência de lesões no sistema nervoso central (SNC) no SS por um mecanismo de infiltração celular mononuclear semelhante ao que se vê nas salivares. Os mecanismos de agressão ao SNC ocorrem por desmielinização – semelhante à esclerose múltipla, ou por mecanismos isquêmicos vasculares, mas que não se relacionam à presença de crioglobulinas. O Prof. destacou também que a lesão do SNC surge em pacientes com SS e Tireoidite de Hashimoto, pois existe um antígeno compartilhado entre o tecido tireoidiano e o SNC.
O Prof. Belfort nos mostrou a composição do filme lacrimal que possui uma camada lipídica externa e uma região interna com glicoproteinas e água. No idoso, existe uma redução dessa camada lipídica o que faz com que haja olho seco com lacrimejamento aparentemente paradoxal.
O Prof.Kassan destacou a existência de 7% de manifestações fibromiálgicas associada à SS. Descreveu a púrpura palpável como decorrente de vasculite leucocitoclástica e a púrpura não palpável em função de plaquetopenia e gamaglobulina elevada. Parótidas permanentemente aumentadas se relacionam ao risco de linfoma, mas também à presença de infecção bacteriana local; esta complicação deve ser tratada com antibióticos por tempo prolongado.
Profa. Clarice citou os dois tipos principais de acometimento pulmonar na SS – a pneumonite linfocítica e a doença intersticial pulmonar. Em ambos os casos, o tratamento com corticóides e imunossupressores (ciclofosfamida / azatioprina /micofenolato) depende do quadro clínico do paciente e não simplesmente da presença da lesão pulmonar detectada em imagens.
O Prof.Goldfarb alertou para a presença de vasculite na SS em decorrência também de farmacodermias e infecções.
O Prof.Mario Newton trouxe sua experiência na associação da SS com a AR; observou uma alta prevalência desta associação – 60% de olho seco e 61% de boca seca.
O Prof.Portela descreveu as manifetações digetivas na SS como dependentes da xerose bucal, alterações de motilidade esofageana, gastrite atrófica, pancreatite, colo irritável e mesmo a existência de uma doença inflamatória intestinal inespecífica.
O Prof.Moutsopulos informou que a fadiga na SS tem relação com alterações no eixo hipotálamo-hipófise-suprarenal que não permitem os doentes reagirem adequadamente ao estresse. Existe uma menor produção de glicocorticóides endógenos.
A Prof. Glória discorreu sobre as manifestações neuropsiquiátricas nesta enfermidade e citou que esses doentes têm distúrbios cognitivos e distúrbios psiquiátricos.Alguns casos têm evidências de agressão difusa ao cérebro expressa por encefalopatia, meningite asséptica e demência. Os mecanismos de agressão ao sistema nervoso central são ainda pouco esclarecidos, mas existem evidências de mecanismos de agressão neuroimune, com desmielinização, e de processos relacionados a microangiopatia. Com efeito, veremos, mais adiante, que células mononucleares podem penetrar a barreira hematoencefálica e produzir lesão nesse nível. Existem repercussões psicossociais da doença sobre os pacientes e sobre os familiares.
O Prof.Celso se referiu à xerose cutânea da SS que pode se confundir com a xerose da pele da mulher no climatério. A SS pode apresentar o eritema anular centrífugo muito semelhante às lesões do LES subagudo.
O Prof.Kwitko trouxe sua experiência com a utilização da membrana amniótica no tratamento das lesões muito graves da córnea na SS. Existe efeito protetor e antiinflamatório locais. O soro retirado do sangue dos próprios pacientes podem funcionar como as melhores lágrimas artificiais para as córneas danificadas – o soro autólogo tem constituição química muito próxima da lágrima.
O Prof.Roger destacou que dois itens dos Critérios Europeus para diagnótico da SS são os testes anti-Ro e anti-La altamente prevalentes na doença. Na sua casuística gamaglobulina elevada esteve presente em 62% dos casos, sendo de caráter monoclonal em 22%. Os anticorpos AFL (antifosfolipídeos) foram detectados em 16% e em 25% encontrou anti TPO; 15% dos casos tinham tireoidite de Hashimoto. Linfomas estavam presentes em 4% dos pacientes.
O Prof.Gilberto Britto discorreu sobre as manifestações neurocognitivas na SS. Temos 100 bilhões de neurônios, cada um recebendo 10000 sinapses. Existe um exame neurológico convencional e um exame neurológico comportamental. Podem ocorrer déficits comportamentais provocados por disfunções cerebrais.O plano de ação terapêutico deve considerar as áreas conservadas. Descartes: “penso, logo existo”, deveria ser “penso e sinto, logo existo”. Osler citava: “o paciente que a doença tem”; é mais ou semelhante ao que também já foi dito: “não existem doenças e sim doentes”. As manifestações neurocognitivas vão depender de lesões multifocais por angiopatia ou de agressões neuroimunes por anticorpos antineuronais. Formam-se linhas de fraturas no cérebro, mas que podem ser recompostas Os pacientes devem ser considerados como controles deles mesmos; isto quer que dizer os resultados dos exames devem sempre ser comparados com aqueles obtidos previamente neste mesmo paciente.
O Prof.Gabriel Freitas se deteve nas manifestações neurológicas da SS. Citou que o primeiro caso descrito o foi pelo próprio Sjögren: o de uma paciente com paralisia facial bilateral. A prevalência dessas manifestações se situa em torno de 20 a 25% dos casos, alguns deles precedendo o diagnóstico da SS. O sistema nervoso periférico (SNP) é atingido em 10 a 20% dos casos, com polineuropatia sensitiva, sensorial atáxica ou de pares cranianos. O diagnóstico é confirmado pela ENMG, mas a RNM pode revelar infiltrados nos cordões posteriores na forma atáxica. Os anticorpos anti fodrina estão presentes em 80% dos casos com alterações do SNP e em 17% de casos sem manifestações neurológicas. A presença de vasculite dos vasa-nervorum se relacionam com miosite inflamatória.
Tratamento: corticóides, GGEV(gamaglobulina intravenosa), IFN alfa.
O SNC vai ser acometido com grande variabilidade.Pode representar uma combinação de fatores de risco ligados à idade dos pacientes, tais como diabetes, aterosclerose. Podem ocorrer mielite transversa, doença medular crônica ou neuropatia óptica. São lesões EM (esclerose múltipla) símile com alterações na substância branca periventricular.
Tratamento: ciclofosfamida, plasmaférese, GGEV, mofetil micofenolato.
O Prof.Lerner descreveu os diversos estádios evolutivos dos linfomas não-Hodgkin que ocorrem na SS.
Estádio I – glândulas salivares; Estádio II – extensão dos infiltrados mononucleares para outros tecidos; Estádio III – evolução para linfoma em 5% dos casos. Linfomas indolentes, low grade. Linfomas MALT em zona marginal, extra nodal. Tratamento: RX, QT (quimioterapia), anticorpos monoclonais anti CD 20 (Rituximab).
O Prof.Moutsopoulos discorreu sobre o papel dos enterovirus (coxsakies) na patogenia da epitelite auto-imune.
Observam-se linfócitos ativados e as células do próprio tecido epitelial acinar da doença também estão ativadas. Culturas de tecido obtido de biópsias expressam MHC II o que indica que estão apresentando antígenos locais. Antígenos crípticos caminham para a superfície das membranas; há produção de citocinas e quimiocinas, ICAM 1, moléculas acessórias B7, CD 40, Fas – Fas ligante. Ocorre liberação de micromoléculas (Ro/La).
As células salivares podem ser ativadas por alguns vírus – CMV, HIV, HSV, Retrovirus. Alguns vírus produzem SS símile - VHC, HIV, HTLV 1 e as características desses tipos de SS são: não produzem auto-anticorpos, não há a predominância do sexo feminino habitualmente verificada. O infiltrado inflamatório é do tipo difuso, sem formação de ilhotas e as células são predominantemente do tipo CD8.Genes expressos em células salivares de SS e controles exibem 94 bp, fragmento semelhante ao Cox B4.
Coxsackie – enterovirus – picornavírus : mutação freqüente, penetram nas células através de receptores especiais – citolíticos ou persistentes.
Doenças produzidas Neuro-Poliomielite – lesão no aparelho digestivo, miocardite, e agressão à pele e mucosas. Cox persistentes no DM tipo1, cardiomiopatia dilatada, miosite – polimiosite?
Infecções persistentes – pâncreas, coração, músculo esquelético, endotélio vascular, rins. Cox em células de glândulas labiais menores.
Esses elementos estão presentes em populações de pacientes franceses, com maior prevalência na forma primária do que na secundária.
IL18 – precede a transformação TH1- TH2. Ocorre leucopenia, com células B ativadas e cel T deprimidas.
A Prof.Marília Cantisano destacou as manifestações orais da SS: a xerostomia se expressa por ardência na boca e na língua, dificuldade de deglutição, de mastigação e de fixação de próteses. Os lábios são ressecados, surgem cáries cervicais, doença periodontal, candidíase bucal, úlceras bucais e sialoadenite bacteriana retrógrada.
O Prof.Suassuna discorreu sobre as manifestações renais. É evento raro e se manifestam por defeitos tubulares. Existe acidose tubular renal do tipo I, com doença óssea significativa ( medida do pH e dosagem do citrato em amostra de urina matinal) Uma minoria tem glomérulo-nefrite – mesângiocapilar, membranosa ou vasculite por crioglobulinemia. Tratamento: corticóides melhoram o quadro. Formam populações de doentes renais crônicos.
O Prof. Borba valorizou as relações da aterosclerose e da dislipidemia nas doenças do colágeno. A aterosclerose é doença inflamatória crônica e se relaciona com a dislipidemia observada na SS. Em 19 casos de SS pode observar colesterol e HDL reduzidos. Ocorre espessamento precoce das artérias na SS; carótidas e femurais apresentam espessamento significativo. Há relação com leucopenia e anti Ro (+). Quadro semelhante se observa na Esclerodermia e na Artrite Reumatóide. No LES ocorrem triglicerídeos altos com HDL reduzidos.
A Prof.Cláudia Borges discorreu sobre formas de terapias correntes e alternativas. Destacou a importância da psicoterapia de apoio e da abstenção do fumo. A xerose ocular melhora com a colocação de tampões (plugs) que causam obstrução nos canais lacrimais. O colírio de ciclosporina (Restasis) produz efeito antiinflamatório local e se relaciona com aumento das células epiteliais da córnea. Pilocarpina (Salagen) e Cervimelina aliviam a secura bucal.O Salagen deve ser usado na dose de 5 mg 3x / semana. Da mesma forma o uso de hidroxicloroquina reduz a velocidade de hemossedimentção e os níveis de gamaglobulina e se relaciona com melhora dos sintomas de xerose locais. O Rituximab está indicado para o tratamento da vasculite.
O Prof.Kassan retomou a palavra para expor sua experiência com as manifestações neurológicas da SS. Relatou que existe um tráfego anormal de células mononucleares para dentro da barreira hemato-encefálica. Essas células podem infiltrar os vasos sanguíneos produzindo vasculite mononuclear. As vasculites cutâneas periféricas se relacionam com a crioglobulinemia. A freqüência das lesões estão distribuídas da seguinte forma – polineuropatia 10 a 20%, acometimento do SNC 1–2% a 70% ; manifestações neuropsiquiátricas 28 – 42%.
A manifestação neurológica predominante é o acometimento periférico – neuropatia periférica sensorial ou motora, gânglios neurais; neuropatia autonômica, parassimpática ou simpática, acarretando hipotensão ortostática, alterações da motilidade intestinal, disfunções genitais ou alterações da motilidade gastroesofageana. O acometimento motor produz mononeurite múltipla, radiculoneurite (Guillain-Barré), neuropatia por compressão (carpo, tarso) ou neuropatias craniais trigeminais. Vasculite retiniana. Na patologia se verifica vasculite mononuclear dos pequenos vasanervorum. O diagnóstico exige ENMG, Res Mag, Biópsia de nervo. Doença muscular - miopatia inflamatória Polimiosite símile, mas ocorrem casos que não estão associados à inflamação muscular : representam pacientes com quadros Fibromialgia símile. Patologia - infiltração mononuclear inflamatória. Pode também ocorrer CIDP (chronic inflammatory demielinating polyneuropathy). Tratmento _ GGEV
O acometimento do SNC mimetiza a EM - doença focal e não focal, encefalopatia subaguda e aguda, meningite asséptica, alterações cognitivas, demências, alterações afetivas. Medula – mielite transversa, mielopatia e Síndrome de Brown-Sequard . Liquor : IgG elevada, com bandas oligoclonais.O curso evolutivo mimetiza a EM - 90% remitente e 10% progressivo. O contrário ainda não foi possível de se registrar - a ocorrência de SS no curso da EM não é fato clínico comum e as observações não são conclusivas.
A SS continua estimulando o interesse dos pesquisadores no esclarecimento dos seus mecanismos patogênicos. O diagnóstico precoce e a terapêutica mais adequada ainda representam os grandes desafios para quem estiver interessado em cuidar desses pacientes.
Ainda existe um longo período em que a doença passa despercebida, até seu diagnóstico, os sinais e sintomas de olho e boca secos ficando obscurecidos pelas manifestações mais exuberantes de acometimento de outros setores do organismo.
O objetivo deste trabalho é o de alertar para as principais manifestações desta doença, destacando o seu caráter interdisciplinar, já que participaram deste simpósio tanto pesquisadores da área básica quanto representantes de quase todas as especialidades da área da saúde.
* Professor Titular
Faculdade de Medicina da UFRJ
Departamento de Clínica Médica
Setor de Doenças Auto-imunes
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