Especialidades

Reumatologia

El TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE SJÖGREN

Clio P Mavragani
Fellow de Investigación Pos-Doctorado, en el Hospital para Cirugías Especiales en New York, EUA
Niki M Moutsopoulos
Fellow de Investigación Pos-Doctorado en el Centro de Infección Bucal e Inmunidad, en el Instituto Nacional de Investigación Dentaria y Craniofacial( del NIH) en Bethseda,EUA
Haralampos M Moutsopoulos
Profesor y Titular del Departamento de Patofisiología, en la Facultad de Medicina, Universidad de Atenas, Grecia

Artículo originalmente publicado en el Nat Clin Pract Rheumatol 2006;2(5):252-261, y cedido por los autores para publicación traducida en el Sitio Lágrima-Brasil en 18/07/2006.
Disponible en el Sitio Medscape Medicine(EUA) desde 07/06/2006.

Traducción: Chiara Mazzoni Buchas
Traductora/Intérprete – Español – Inglés – Italiano- Portugués

Resumen

El Síndrome de Sjögren( “SS “) es una enfermedad crónica autoinmune, caracterizada por infiltración linfocítica y mal funcionamiento de las glándulas exocrinas, resultando en boca y ojos secos. El Síndrome puede presentarse tanto sólo (SS Primario) como en un contexto de una enfermedad del tejido conjuntivo subyacente (SS secundario). Características sistémicas, resultando en el comprometimiento cutáneo, respiratorio, renal, hepático, neurológico y vascular ocurren con bastante frecuencia. Dos tipos de SS primario son actualmente reconocidos: una enfermedad benigna que afecta la calidad de vida y un síndrome sistémico asociado con una creciente morbilidad y mortalidad, debido a un alto riesgo de transformación maligna que exige controles constantes. El comprometimiento ocular, que se manifiesta como queratoconjuntivitis seca, es tratado con estimuladores locales y sistémicos de secreción lagrimal, así como con cirugías de soporte. El tratamiento de las manifestaciones orales incluye higiene bucal intensa, prevención y tratamiento de infecciones bucales, uso de substitutos de saliva y estimulación local y sistémica de la secreción salival. Agentes colinérgicos, como la pilocarpina y la cevimelina, son útiles en pacientes con función salival residual, las gotas oculares de ciclosporina también ofrecen algún beneficio ocular. Los inmunosupresores sistémicos son usados de preferencia en las manifestaciones extraglandulares severas del SS. El tratamiento con células Anti-B ofrece una nueva posibilidad para las manifestaciones glandulares y extraglandulares, tales como la glomerulonefritis o las vasculitis, y también para el tratamiento de linfomas asociados al SS. La inducción de tolerancia bucal y modalidades de transferencia de genes fueron recientemente aplicadas en modelos animales, con resultados prometedores.

Introducción

El Síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmune de progresión lenta, encontrada en 0,5 – 1,0% de la población y que mayormente afecta a las mujeres de edad madura, aunque puede ocurrir en cualquier edad. El SS se caracteriza por infiltración linfocítica de las glándulas exocrinas, principalmente las lagrimales y salivales (Figura 1), resultando en el déficit de las funciones secretoras. Simultáneamente, ocurren con frecuencia características sistémicas de naturaleza cutánea, respiratoria, renal, hepática, neurológica y vascular. El Síndrome puede estar presente sólo (SS Primario) o en un contexto de una enfermedad del tejido conjuntivo subyacente (como SS Secundario). Las múltiplas facetas del SS dificultan el diagnóstico. Como consecuencia, el Síndrome de Sjögren comúnmente permanece tanto sub-diagnosticado como puede ser diagnosticado varios años después del surgimiento de los síntomas. Un reconocimiento precoz de esta enfermedad es de suma importancia para evitar retrasos en el diagnóstico, permitiendo una evaluación adecuada del diagnóstico y optimiza la intervención terapéutica.[1]

Figura 1. (haga clic en la imagen para ver)
Ejemplo de una diapositiva histológica preparada a partir de la biopsis de una glándula salival labial que reveló infiltración linfocítica en 2 focos separados.

Para un mejor auxilio de un diagnóstico preciso del síndrome, la comunidad internacional de investigación sobre el SS estableció un criterio clasificatorio (Tabla 1)[2] , la cual incluye la evaluación de manifestaciones subjetivas y objetivas de sequedad, producción de auto anticuerpos contra los complejos ribonucleoproteinas Ro/SSA y La/SSB, y hallazgos histopatológicos característicos en las glándulas salivales menores [MSG (Inglés)=GSM: glándulas salivales menores (Español)]. Los anticuerpos contra Ro/SSA y La/SSB ocurren en aproximadamente 60% de los pacientes con SS y están asociados al surgimiento precoz de la enfermedad, una mayor duración, aumento de la parótida, una frecuencia más alta de manifestaciones extraglandulares y una infiltración linfocítica más intensa de las GSM[3] . Aunque la biopsis de las GSM era tradicionalmente considerada como el procedimiento “estándar de oro” para medición del diagnóstico, los criterios revisados permiten su diagnóstico sin este procedimiento, porque la infiltración linfocítica puede estar ausente o hasta reducida debido a las toxinas ambientales, como el tabaco, en las biopsias de las GSM en pacientes con SS[4]. Finalmente, los criterios revisados también contribuyen para que se pueda hacer una distinción más clara entre SS primario y secundario, proporcionando así criterios de exclusión bien definidos[2] .
El pronóstico así como un tratamiento adecuado y bien planeado son aspectos importantes, debido a la complejidad y naturaleza variable de la enfermedad. Hace algunos años los médicos distinguían entre dos tipos de SS: una enfermedad localizada que afecta la calidad de vida y un síndrome sistémico, que era asociado a un aumento de morbilidad y mortalidad debido al alto riesgo de transformación maligna. El SS Sistémico se define mediante la presencia de púrpura palpable, crioglobulonemia monoclonal mixta y niveles bajos del complemento C4 cuando se presenta[5] . El tratamiento para ambos los tipos de SS es empírico. Además, un plan de control más frecuente y completo se hace necesario para los pacientes que tienen un mayor riesgo de la severidad de la enfermedad. En esta revisión, se discuten los tratamientos actualmente disponibles para las manifestaciones glandulares y extraglandulares de la enfermedad y describimos el potencial de tratamientos futuros.

Tratamiento de las Manifestaciones Glandulares

El Componente Ocular del Síndrome de Sjögren

La infiltración linfocítica de las glándulas lagrimales pueden resultar en una reducción del flujo lagrimal y en una alteración en su composición, resultando en daños al epitelio de la córnea y de la conjuntiva, una condición conocida como queratoconjuntivitis seca (KCS(Inglés),QCS(Español) [6] . El diagnóstico se realiza, tanto mediante la medición de la producción de lágrimas, así como por la estabilidad de la película lagrimal (mediante el uso del Test de Schirmer y midiendo el tiempo de ruptura de la lágrima, respectivamente) y también instilando en el ojo el colorante Rosa-Bengala--un test más específico para diagnosticar la CCS que el Test de Schirmer[7]—para la evaluación del daño al epitelio (Figura 2). Como resultado de la CCS, los pacientes con el SS pueden experimentar una sensación de cuerpo extraño en el ojo, además de aspereza, irritación, fotosensibilidad y secreciones espesas, semejantes a un cordón, en el lado interno, causando una mayor incomodidad y posible pérdida visual, con un déficit funcional considerable. Además, las complicaciones oculares incluyen ulceración y escara en la córnea, queratitis bacteriana e infecciones en los párpados, que exigen cuidado y tratamiento oftalmológico constante[6] . De un modo adicional, la blefaritis o inflamación de las glándulas meibomianas, que producen la capa lipidia de las lágrimas, está presente frecuentemente y puede ser fácilmente tratada con compresas de agua tibia, limpieza de los párpados y un antibiótico local de amplio espectro, si necesario[1] .

Figura 2. (haga clic en la imagen para un zoom)
Evaluación de la córnea y conjuntiva mediante examen con lámpara de hendidura después de la tinción por fluoresceína. A) En un individuo normal. (B) En un paciente con SS primario. Son varias pequeñas ulceraciones (flechas) que retienen la tinción, las cuales son características de la queratoconjuntivitis seca.

Tratamiento Tópico del Ojo Seco

El tratamiento del ojo seco primeramente enfoca el alivio de los síntomas y pude incluir tratamiento de sustitución, estimulantes locales de la secreción de lágrimas y agentes antiinflamatorios, que se suman a medidas quirúrgicas de soporte (Tabla 1 ). Medidas generales también pueden ser adoptadas que incluyen evitar medicamentos que exacerben la sequedad del ojo (por ejemplo: anticolinérgicos, antihistamínicos y diuréticos) e irritantes como el humo de cigarros y polvo. Los médicos recomiendan también que se mantenga un ambiente húmedo, el uso de gafas con protectores laterales y hacer interrupciones regulares cuando se está leyendo.[6]
Como terapia sustitutiva, las lágrimas artificiales, tales como el hialuronato de sodio, pueden proporcionar alivio de síntomas subjetivos y objetivos [6] . Hay muchas preparaciones que no necesitan de prescripción médica y están disponibles en el mercado; diferenciándose en el contenido de preservantes, así como en el grado de viscosidad. En la presencia de preservativos, la aplicación de lágrimas artificiales por más de 4 veces por día puede ser tóxica a la superficie ocular. El uso frecuente puede también llevar a la remoción de la capa mucosa, exacerbando la sequedad de los ojos. Pomadas lubricantes e injertos de metilcelulosa pueden durar más que las lágrimas artificiales, pero deben ser restrictos al uso nocturno una vez que pueden dejar la vista nublada[1] . El uso de gotas de suero autólogo llevó a una mejora de la sequedad ocular en diversos estudios menores, pero como su preparación exige un gran trabajo y son costosas, su aplicación se restringe a casos seleccionados [6]. Para estimulación local, una emulsión de ciclosporina A, en las concentraciones de 0,05 a 0,40 % se ha mostrado benéfica, como medida de resultados subjetivos y objetivos para el ojo seco [6] . A pesar de su amplia disponibilidad en el Japón y Estados Unidos, estas preparaciones no se permiten en Europa. El dicuafosol tetrasódico es un análogo del nucleotideo de la uridina que promueve secreción líquida y de mucina y restaura la integridad normal de la superficie ocular actuando como un antagonista del receptor purinérgico P2Y (presente en la superficie ocular y en la conjuntiva). Aunque los estudios iniciales mostraron que el dicuafosol 2% tiene una eficacia significante en la mejora de parámetros objetivos de la sequedad ocular [6, 8] , este producto no está actualmente aprobado para el tratamiento del ojo seco.
El uso de agentes antiinflamatorios locales, como los corticoesteroides y los antiinflamatorios no esteroideos, parecen ser de valor limitado en el tratamiento de la sequedad ocular en pacientes con el SS [6] . Finalmente, procedimientos quirúrgicos, que incluyen oclusión del punto lagrimal, los tampones punctales e implante de bombas lagrimales son usados con éxito como tratamientos complementarios( Tabla 1 ). Los tampones punctales son fabricados tanto en silicona como en colágeno absorbible, mostrando una mejora significativa y parámetros objetivos y subjetivos de ojos secos. El gran retroceso es la alta tasa de pérdida de los tampones[6] .

El Componente Bucal del Síndrome de Sjögren

El comprometimiento de las glándulas salivales mayores y menores y, en ciertos casos, el comprometimiento selectivo de las glándulas salivales mayores[9] en el SS, lleva a una secreción salival reducida, con múltiplas consecuencias para la salud bucal y la calidad de vida. Las manifestaciones bucales observadas en pacientes con SS se deben a la pérdida de lubricación, taponamiento, así como a la perdida de la capacidad anti-microbiana de la saliva, que lleva a una incidencia aumentada de infecciones bucales y friabilidad de la mucosa[10] . Lo más común es el aumento, así como una incidencia rampante de caries dentarias, incluyendo la manifestación poco común de caries de raíz e incisales[11] . Infecciones fúngicas (principalmente la candidiasis) son también comunes, y pueden manifestarse como lesiones pseudomembranosas o eritematosas en la mucosa, glositis romboide media y fisuras en la lengua, estomatitis por uso de prótesis o queilitis angular [12] . Al contrario de las infecciones orales arriba nombradas que se agravan en pacientes con SS, la prevalencia de la infección periodontal no se encuentra aumentada [13] . La xerostomía inducida por el SS también puede influenciar la salud y la integridad de la mucosa bucal. Señales incluyen conteos mucosales bajos, labios secos y rajados y atrofia papilar de la lengua. Finalmente, otra manifestación bucal bastante común es el aumento de la glándula parótida u otra glándula salival mayor, lo cual es asintomático y auto limitador. El aumento permanente debe ser cuidadosamente controlado, para excluir una superinfección bacteriana y, todavía más importante, el desarrollo de linfomas(Figura 3).

Figura 3. (haga clic en la imagen para tener un zoom)
Manifestaciones histopatológicas y glandulares del Síndrome de Sjögren. (A) Lengua con papilas atróficas, seca y con un epitelio profundamente rajado que sustituye el epitelio glandular funcional; la queilitis bilateral es evidente. Una posible causa de estas manifestaciones puede ser la xerostomía, tanto sola como en combinación con una infección fúngica. (B) Dientes perdidos y múltiplas caries.(C) Aumento persistente de las glándulas parótidas.

Tratamiento Local de los Problemas Bucales

El cuidado dental rutinero y preventivo y el uso de fluor es esencial para los pacientes con SS. En la progresión de la hiposalivación, gel de fluor, prescripción de dentífricos más fuertes – y/o enjuagues bucales conteniendo fluor de 0,4 a 1,25 % deberían ser usados ( Tabla 1 ). Los agentes disponibles en el mercado son generalmente acidulados y pueden causar irritación de la mucosa bucal, resultando en poca adherencia al tratamiento. En casos extremos de hipo-salivación, una destrucción del esmalte dentario podría ocurrir, teóricamente, por cuenta de una remineralización insuficiente, inclusive con el uso de fluor, lo que resulta en una falta de saliva[14] . Para el tratamiento de candidiasis oral, el uso de anti-fúngicos tópicos puede ser continuado con anti-fúngicos sistémicos, para episodios persistentes o recurrentes. Un medicamento típico es la crema de nistatina o una pastilla o suspensión bucal- de nistatina, 3 a 4 veces por día por una semana, seguida por tratamiento sistémico con azole15] . Para prevención de candidiasis, el uso de prótesis durante la noche debe ser desaconsejado y las prótesis se deben limpiadas con chlorexidina a 2%. Se debería realizar una biopsia en individuos con variación hiperplásica de la infección por Candida, por cuenta del riesgo de transformación maligna.
El tratamiento tradicional de la xerostomía ha sido enfocado con medidas paliativas sustitutos salivales, los cuales pueden mejorar la lubricación e hidratación de los tejidos orales, aunque sean de duración efémera ( Tabla 1 ). Agentes lubricantes en la forma de gels, enjuagues bucales, pastillas lozenges y pastas de dientes se han usado con varios resultados. Una comodidad provisional también se puede conseguir bebiendo agua a sorbitos y otros líquidos sin azúcar. Para estimulación mecánica, se puede mascar chicles (preferiblemente aquellos que no se adhieren fácilmente) para facilitar el aumento del flujo salival, pero su efecto es transitorio. Finalmente, se han registrado resultados alentadores con acupuntura y otros medicamentos homeopáticos para la estimulación del flujo salival[16, 17] .

Estimulación Sistémica de la Función Glandular Ocular y Salival

Se han usado agentes sistémicos para estimular la función glandular, con particular éxito en pacientes con función salival remaneciente. Los más usados para este propósito son los agonistas colinérgicos pilocarpina y cevimelina. Se ha mostrado que la pilocarpina, en una dosis diaria de 20 mg (en 4 veces de 5 mg por día) alivia síntomas de sequedad y aumenta la producción salival. La cevimelina, un agente colinérgico con alta afinidad para receptores muscarínicos M3, encontrados tanto en los tejidos lagrimales como salivales, puede ser indicado 3 veces por día (30-60 mg) y puede aumentar parámetros objetivos y subjetivos [10, 18, 19, 20, 21, 22] . Entretanto, se debe registrar que aunque la Cevimelina esté disponible en el Japón y EUA, la droga todavía no ha sido licenciada en Europa. Para ambos los agentes, los efectos colaterales más comúnmente citados incluyen sudoresis excesiva, mayor frecuencia urinaria y vejiga llena y dolor de cabeza[10] . Finalmente, como los pacientes con SS muestran tener deficiencias de andrógeno, se intentó el uso de la dehidroepiandroesterona en un estudio piloto reciente, sin demostrar eficacia[23] . También se usaron agentes de inmunomodulación e inmunosupresión, con tasas variables de éxito ( Tabla 2 ), y la eletroestimulación también se ha mostrado como siendo benéfica para pacientes con SS [24] .

Otras Manifestaciones Glandulares

El comprometimiento de otras glándulas exocrinas, como aquellas del tracto aéreo superior, tracto intestinal y piel, ocurre con menos frecuencia en el SS. La sequedad en la mucosa del tracto aéreo superior pueden causar secreciones duras y secas en la nariz, epistaxis, ronquera e hiper-respuesta de los bronquios. Un humidificador del aire para casa o tratamiento con bromexina, o ambos, pueden ser eficientes. la inmunización con una vacuna de polisacaridios pneumococcicos, para prevenir la infección pneumocóccica o un tratamiento antibiótico para sinusitis también deberían ser considerados. Entre las manifestaciones gastrointestinales del SS, la gastritis crónica atrófica, así como una deficiencia asociada de vitamina B12 son relativamente comunes[24] . Debido a la prevalencia aumentada de la enfermedad celíaca en pacientes con SS primario y la conocida asociación del SS con malignidades intestinales, se recomienda el rastreamiento por la IgA antiendomisial o anticuerpos IgG de la antigliadina en pacientes con deficiencia de IgA . [25]

Tratamiento de las Manifestaciones Extraglandulares

El tratamiento de las manifestaciones sistémicas del SS (Figura 4) no se basa en evidencias, referentes a la falta de estudios extensos, bien controlados y aleatorios pero, al contrario, es bastante empírico y dependiente del caso clínico en cuestión ( Tabla 3 ).

Figura 4. (haga clic en la imagen para verla)
Características extraglandulares del Síndrome de Sjögren. (A) Púrpura palpable en extremidades inferiores. (B)Múltiplas úlceras cutáneas necróticas en las extremidades inferiores en paciente con SS Primario y crioglobulinemia. (C)Lesiones urticarianas anulares en el tronco.

Fatiga

La fatiga de etiología indeterminada afecta aproximadamente 50% de los pacientes con SS y se manifiesta como un aumento en la necesidad de horas de descanso. En estos pacientes, el hipotiroidismo concomitante, fibromialgia, linfoma y una depresión de base deberían ser considerados. En los casos de fibromialgia, los antidepresivos tricíclicos deberían ser cuidadosamente usados, una vez que pueden exacerbar las manifestaciones de sequedad; el ejercicio regular y la terapia miofacial podrían ser benéficos[1] En un pequeño grupo de pacientes con fatiga severa, el etanercept parece ser benéfico[26].
Musculoesqueletales

Manifestaciones musculoesqueletales, en la forma de artralgias, mialgias, condiciones semejantes a la fibromialgia y una poliartropatia intermitente no erosiva que afecta principalmente las articulaciones menores, son comunes en pacientes con el SS ; una combinación de drogas anti-inflamatorias no esteroideas e hidroxicloroquinona ( 200 mg, una vez por día) [1, 27] es el soporte principal del tratamiento.
El Fenómeno de Raynaud
El Fenómeno de Raynaud afecta a un tercio de los pacientes con SS primario y generalmente antecede por muchos años a las manifestaciones de sequedad y está asociado a una prevalencia aumentada de manifestaciones extraglandulares [28]. Evitar estrés físico y emocional juntamente con el uso de bloqueadores del canal de calcio o inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, parecen ser medidas eficientes[28, 29]

Manifestaciones Gastrointestinales
Los pacientes con SS muestran no solamente varios grados de pérdida de mobilidad esofágica, la mayoría de ellos muestran manifestaciones con reflujo gastroesofágico[30] , pero también parecen propensos a desarrollar el reflujo laringofaríngeo, una enfermedad recién reconocida, causada por reflujo de contenidos gástricos en el tracto aerodigestivo superior que produce síntomas locales y cambios en la laringe. Al contrario del reflujo gastroesofágico clásico, esofagitis, acidez o quejas de regurgitación son síntomas raros, haciendo con que el diagnóstico sea elusivo. Las opciones de tratamiento incluyen la supresión del ácido gástrico y modificaciones en el estilo de vida [31].
El Comprometimiento de las Parénquimas
La enfermedad renal en pacientes con SS puede manifestarse tanto como una enfermedad predominantemente tubular o como una glomerular en el contexto de una vasculitis sistémica. Una acidosis hiperclorémica e hipocalémica, la más seria manifestación de disfunción tubular, puede ser tratada con potasio oral y bicarbonato de calcio[24] . La glomerulonefritis, que es más comúnmente asociada a la crioglobulenemia e hipocomplementemia[32] es principalmente tratada con prednisilona y/o pulso de ciclofosfamida intravenosa, en los casos de enfermedad refractaria al tratamiento. Entretanto, se requieren cuidados porque el uso de agentes citotóxicos está asociado a un aumento de 100 veces en la incidencia de linfomas en pacientes con SS[33] .

El hígado puede también ser afectado en un pequeño porcentaje (5%) de pacientes con SS primario en los cuales se observa enzimas hepáticas elevadas, anticuerpos antimitocondriales y lesiones histopatológicas del estadio I de cirrosis biliar primaria[24]. En estos pacientes, el ácido ursodeoxicólico puede ser de algún beneficio. La hepatitis autoinmune [34] puede también ocurrir, exigiendo tratamiento con prednisolona y azatioprina [24, 34] .
En el comprometimiento del pulmón, las enfermedades bronquiales o bronquiolares son la forma predominante con que se presenta el SS [35]. En la mayoría de los pacientes, el uso de agonistas β y corticoesteróides demostraron poco beneficio. En casos más raros de enfermedad intersticial pulmonar, la administración de prednisolona, con o sin un agente inmunosupresor (azatioprina) puede ser una opción viable[1] .

Comprometimiento Neurológico
El comprometimiento neurológico periférico es considerado bien común en pacientes con SS, pero la presencia de comprometimiento en el sistema nervioso central es tema de debate, con descripciones que pueden variar desde “ indetectable” hasta “ muy común” y con una variedad de informes de manifestaciones clínicas, incluyendo enfermedades similares a la esclerosis múltipla, derrame, mielitis transversa o manifestaciones psiquiátricas. El tratamiento para comprometimiento del sistema nervioso central es principalmente empírico y meramente anecdótico, incluyendo el uso de corticoesteroides en forma de pulsos intravenosos o orales o ciclofosfamida. Otras drogas inmunosupresoras han sido testadas con tasas exitosas variables[36] .
La enfermedad en el sistema nervioso periférico se manifiesta comúnmente mediante neuropatía sensorial periférica, mononeuritis múltipla o pura neuropatía sensorial. El tratamiento es principalmente empírico, incluyendo plasmaféresis ( cuya eficacia puede ser la remoción de los anticuerpos patogénicos circulantes) y el uso concomitante de agentes inmunosupresores. La gamaglobulina intravenosa, el rituximab, anticuerpo monoclonal anti-CD20 [37, 38, 39] y el micofenolato de mofetil pueden ser benéficos tanto sólo o como tratamientos coadyuvantes.
Problemas Obstétricos y ginecológicos
Una dispareunia secundaria que dificulta la lubricación es observada en 40% de las mujeres pre-menopausia con SS primario comparadas a los 3% de control saludables. Lubricantes vaginales o inserciones vaginales pueden ser útiles, pero cremas de cortisona deben ser evitadas. Se recomienda preparaciones con estrógeno en mujeres pos-menopausia [24].
Vasculitis
Las vasculitis en el SS pueden ocurrir tanto en una forma cutánea localizada, manifestándose principalmente como una púrpura palpable (vasculitis leucocitoclástica) o en una vasculitis necrosante sistémica, comprometiendo arterias de tamaño pequeño y medio de varios órganos relacionados a la presencia de crioglobulenemia (Figura 4). La prednisolona, plasmaféresis y recientemente el rituximab son los soportes principales del tratamiento [24, 39, 40] .
Linfomas
El tratamiento de linfomas en pacientes con SS sigue los mismos principios del tratamiento para linfomas en la población en general, y es dictada por su tipo histológico, localización y extensión. La mayoría de los linfomas asociados de SS se originan en las células B, de grado bajo o intermediario, y se originan en el tejido linfoide-mucoso asociado; entretanto, linfomas histológicamente agresivos, como los linfomas de células B difusos y extensos, a veces son encontrados. Una política de “ esperar y ver” es comúnmente implementada en linfomas de bajo grado encontrados en glándulas exocrinas, aunque los tratamientos anti células B aparentan ser benéficos para linfomas sistémicos[41]; regímenes citotóxicos, tanto solos como en combinación con terapias anti células B (en casos agresivos) parecen prometedores[1, 39, 42] .

Un análogo de deoxiadenosina, o 2-chloro-2’-deoxiadenosina, también fue utilizado en 4 pacientes con linfoma asociado al SS [43] . La experiencia con análogos de nucleosideos es limitada, entretanto, su uso debería ser reservado para pacientes con enfermedad severa, refractaria al tratamiento .

Tratamientos Futuros y Conclusiones

En la era de los agentes biológicos, objetivar moléculas “ culpadas” puede ser un enfoque prometedor en el tratamiento del SS. Estudios recientes en modelos animales del SS mostraron que la administración de un anticuerpo monoclonal anti CD4 previno y revertió la patología autoinmune vista en glándulas lagrimales y salivales, respectivamente[44] . El agente demetilador del DNA- 5-aza-2'-deoxicitidina también mostró ser efectivo, debido a su habilidad de inducir la expresión del gene de la aquaporina 5(AQP5) , llevando al subsiguiente aumento de secreción de fluidos en las células de los ductos[45]. Tentativas de inducir tolerancia bucal con alimentos conteniendo peptideos Ro/SSA en ratas con SS (en el ratón BALB/c) y el uso de un sistema de transferencia de genes de un peptideo intestinal vasoactivo de ratas diabéticas no obesas con SS también generó datos interesantes[46, 47].
A pesar del reciente progreso en este campo, a menos que la etiología del desorden esté completamente delineada, el tratamiento del SS se mantendrá, en la mayoría de las situaciones, empírico y basado en los síntomas. Los regímenes inmunosupresores actuales son incapaces de modificar el curso de la enfermedad. Mientras tanto, datos epidemiológicos rigurosos y de ciencia básica son ansiosamente esperados, para cambiar el tratamiento del Síndrome de Sjögren de empírico para un enfoque más científico y etiológico.

Figura 1 Ejemplo de una diapositiva histológica preparada a partir de la biopsis de una glándula salival labial que reveló infiltrado linfocítico en 2 focos separados..

Figura 2 - Evaluación de la córnea y conjuntiva por una lámpara de hendidura después de la pigmentación por fluoresceína. A) En un individuo normal. (B) En un paciente con SS primario. Se muestran múltiplas úlceras pequeñas (flechas) que retienen pigmentos, las cuales son características de la queratoconjuntivitis seca.

Figura 3 - Manifestaciones histopatológicas y glandulares del Síndrome de Sjögren. (A) Lengua con papilas atróficas, con un epitelio seco y profundamente rajado que sustituyó el epitelio glandular funcional; la queilitis bilateral es evidente. Una posible causa de estas manifestaciones puede ser la xerostomía, tanto sola como en combinación con una infección fúngica. (B) Pérdida de dientes y múltiplas caries.(C) Aumento persistente de las glándulas parótidas

Figura 4 -Características extraglandulares del Síndrome de Sjögren. (A) Púrpura palpable en extremidades inferiores. (B) Múltiplas úlceras cutáneas necróticas en las extremidades inferiores en paciente con SS Primario e crioglobulonemia. (C) Lesiones urticarianas anulares en el tronco.

Tabla 1. Tratamiento de las Manifestaciones Glandulares del Síndrome de Sjögren Primario

Manifestación	Tratamiento
Comprometimiento Ocular [6-8]	Substitutos artificiales de lágrimas
	Gotas de suero autólogas (experimental)
	Estimulantes de la secreción lagrimal (cevimelina, pilocarpina)
	Tratamiento inmunosupresor y/o inmunomoduladora (gotas de ciclosporina)
	Procedimientos quirúrgicos (tampones punctales y bombas lagrimales)
Complicaciones bucales10,12,15,18-22,24]
Xerostomía	Saliva artificial
	Estimulación de la secreción de saliva
	Tratamiento inmunosupresor y/o inmunomoduladora
Caries	Cuidado dental rutinero, nutrición, flúor
Candidiasis	Tópico: Nistatina 3 X/día por 1 semana
Candidiasis	Sistémico: Cetoconazol 200-400 mg/día o Fluconazol 50-100 mg/día o Itraconazol 100 mg/día, por 2 semanas
Comprometimiento respiratorio superior[24]	Humidificación del ambiente
Comprometimiento respiratorio superior[24]	Prevención de infecciones
Comprometimiento gastrointestinal[24]
Gastritis atrófica	Inhibidores de la bomba de protones, complementación de vitamina B12
Enfermedad Celíaca	Dieta libre de gluten

Tabla 2. Efectos de los medicamentos de inmunomodulación o inmunosupresión en el tratamiento de las características de suero en el Síndrome de Sjögren primario [41,48-50]

Agente	Formulación y dosis	Resultados
Ciclosporina[48]	5 mg/kg peso corpóreo por día	Mejora subjetiva de la xerostomía
		Retardo en la evolución de lesiones histopatológicas
		Sin mejora en índices objetivos
	Gotas tópicas ( 2 X por día)	Mejora en los índices objetivos y subjetivos
Metotrexato[48]	0.2 mg/kg peso corpóreo, semanalmente	Mejora en aspectos subjetivos
Metotrexato[48]	0.2 mg/kg peso corpóreo, semanalmente	Sin mejora en índices objetivos
Azatriopina[48]	1 mg/kg peso corpóreo, diariamente	Sin mejora detectable
Azatriopina[48]	1 mg/kg peso corpóreo, diariamente	Efectos adversos
Corticoesteróides[48]	Sistémico	Limitadas evidencias de mejora
Corticoesteróides[48]	Local	Inducción de lesiones en la córnea
Hidroxicloroquinoma[48,49]	200 mg diariamente	Sin mejoras en los síntomas de sequedad
Hidroxicloroquinoma[48,49]	200 mg diariamente	Inhibición del receptor de actividad de la colinesterasis glandular
D-penicilamina[48]	Prim.3 meses 250 mg /dia, prox. 3 meses 500 mg /día	Mejora secundaria de los síntomas de sequedad
Talidomida[48]	50-300 mg por dia	Efectos adversos /No adecuada
Infliximab[48]	3 mg/kg nas semanas 0, 2, 6 y a cada 8 semanas después	Mejora no detectable
Etanercept[48]	25 mg subcutáneo 2x por semana	Sin mejora detectable
Interferon-α[48]	150 IU 3 Xs/día por 24 semanas(rota oromucosal)	Mejora en síntomas oculares y bucales, aumento en el flujo total de saliva no estimulado
Análogos de nucleosideos[48]	Zidovudine 250 mg 2Xs/dia	Mejora significativa en los síntomas de sequedad y medidas objetivas
Rituximab[41,50]	375 mg/m2 semanalmente por 4 semanas (intravenoso)	Mejora en las características inmunohistopatológicas y en las objetivas de sequedad, aumento en la función salival con pacientes con función salival residual, aumento de la incidencia de anticuerpos antiquiméricos humanos asociados con características de la enfermedad de sequedad en el suero

Tabla 3. Tratamiento para características extraglandulares del Síndrome de Sjögren

Manifestación	Modalidades terapéuticas Principales
Fatiga[1]	Antidepresivos tricíclicos (con cuidado), ejercicios, terapia miofacial
Musculoesqueletales[1,27]	Drogas antiinflamatorias no esteroideas, hidroxicloroquinona, metotrexato
Fenómeno de Raynaud [28,29]	Evitar exposición al frío y estrés, bloqueadores del canal de calcio
Vasculitis[24,39,40]	Prednisolona (0.5-1.0 mg/kg peso corpóreo /día)
	Ciclofosfamida (0.5-1g/m2 de superficie del cuerpo /mes)
	Plasmaféresis
	Rituximab (375mg/m2 semanalmente, 4 semanas)
Linfomas[39,41,42,43]	Análogos nucleosideos, rituximab (con terapias estándar para linfomas)
Comprometimiento de Parénquimas
Riñón
Glomérulonefritis mediada por complejo inmune[32]	Prednisolona (0.5-1.0 mg/kg peso corpóreo por día)
Glomérulonefritis mediada por complejo inmune[32]	Ciclofosfamida intravenosa (0.5-1.0 g/m2 superficie corpórea por mes)
Nefritis intersticial, disfunción tubular o acidosis renal tubular [24]	Potasio oral y carbonato de sodio (3-12 g por día)
Hígado
Cirrosis biliar primaria[24]	Ácido Ursodeoxicólico
Hepatitis autoinmune[34]	Corticoesteroides, prednisolona (0.5-1.0 mg/kg peso corpóreo por día)
Hepatitis autoinmune[34]	Azatioprina (2 mg/kg peso corpóreo por día)
Pulmón
Comprometimiento bronquial y/o bronquiolar35 (común, curso indolente)	Pequeño efecto de los esteroides y agonistas-β
Enfermedad pulmonar intersticial (rara)[1]	Prednisolona (0.5-1.0 mg/kg peso corpóreo/ día)
Enfermedad pulmonar intersticial (rara)[1]	Azatioprina (2 mg/kg peso corpóreo/ día)
Comprometimiento Neurológico
Enfermedad del Sistema Nervioso Central 36	Esteroides vibrátiles (1 g metilprednisolona por 3 días consecutivos)
	Prednisolona (0.5-1.0 mg/kg peso corpóreo por día)
	Ciclofosfamida (0.5-1.0 g/m2 de superficie corpórea por mes)
	Azatioprina (2 mg/kg peso corpóreo por día)
Neuropatía periférica[37-39]	Esteroides (0.5-1.0 mg/kg peso corpóreo por día)
	Ciclofosfamida (0.5-1.0 g/m2 de superficie corpórea por mes)
	Azatioprina (2 mg/kg peso corpóreo por día)
	Plasmaféresis
	Gamaglobulina intravenosa
	Rituximab (375 mg/m2 semanal p/4 semanas)

CUADRO 1. Criterios internacionales revisados para el diagnóstico del Síndrome de Sjögren[2].

Criterios diagnósticos

I Síntomas oculares están presentes si hubiese por lo menos una respuesta siguiente positiva:

Usted ha tenido, diariamente en los últimos 3 meses o más, problemas persistentes de sequedad en los ojos?
Usted ha tenido una sensación recurrente de arena o cascajo en los ojos?
Usted usa lágrimas artificiales por más de tres veces por día?

II Síntomas bucales están presentes si hubiese al menos una de las respuestas siguientes es positiva:

Usted ha tenido una sensación diaria en los últimos 3 meses o más de boca seca?
Usted tuvo una glándula salival hinchada, recurrente o persistente, cuando adulto?
Usted ingiere frecuentemente líquidos para poder engullir alimentos secos?

III Evidencia objetiva de comprometimiento ocular se define como un resultado positivo para al menos uno de los siguientes tests:

Test de Schirmer, realizado sin anestesia (≤5 mm en 5 min)
Rosa Bengala u otro índice de ojos secos (≥4 de acuerdo con el sistema de índice de VAN BIJSTERVELD)

IV Histopatológico

Sialoadenitis linfocítica localizada en las glándulas salivales menores, evaluada por un histopatólogo experiente, con un índice en el foco≥1, definido como un número de focos linfocíticos (que están adyacentes a los acinos mucosos de apariencia normal y contiene más de 50 linfocitos) por 4 mm2 de tejido glandular.

V Evidencia objetiva de comprometimiento de glándula salival se define por un resultado positivo de por lo menos uno de los siguientes tests de diagnósticos:

Flujo salival total no estimulado(≤1.5 ml en 15 min)
La sialografía de la parótida mostrando la presencia de sialectasia difusa (estándar puncionado, cavitario o destructivo), sin evidencia de obstrucción de los ductos mayores.
Cintilografía salival mostrando retardo en la captación, reducción de la concentración y/o excreción retardada del elemento-trazo.

VI Presencia de auto anticuerpos para los antígenos Ro/SSA o La/SSB, o ambos, en el suero.

Clasificación del Síndrome de Sjögren Primario y Secundario

En pacientes sin ninguna enfermedad asociada potencial, el SS primario puede ser definido como la presencia de cualesquiera de los cuatro de los seis criterios de diagnóstico arriba citados, una vez que tanto el ítem IV (histopatologia) o el VI (Suerologia) estén positivos, o la presencia de cualquier tres de los cuatro itenes de criterios objetivos(itenes III, IV,V,VI).

En pacientes con potencialmente una enfermedad asociada (sin duda, otra enfermedad bien definida del tejido conjuntivo), la presencia del I o II , más cualquier dos de los itenes III, IV y V , pueden ser considerados como indicadores del Síndrome de Sjögren secundario .

Criterios de Exclusión

Tratamiento radioactivo anterior de cabeza y pescuezo
Infección por hepatitis C
AIDS/SIDA
Linfoma o sarcoidosis pre-existente
Enfermedad en el injerto versus hospedero
Uso de drogas anticolinérgicas

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Agradecimientos

Nos gustaría de agradecer a la Dra.E. Kapsogeorgou por su atención en el preparo de las figuras.

Contacto:
Dr. HM Moutsopoulos
Department of Pathophysiology
School of Medicine, University of Athens
M. Asias 75, 11527 Athens, Greece.
Email: hmoutsop@med.uoa.gr

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