Reumatologia

SÍNDROME DE SJÖGREN: UNA ENFERMEDAD EN EVOLUCIÓN

Medscape Reumathology 5(2): 2004

Frederick B. Vivino, MD, FACR
Jefe de la División de Reumatología, Universidad de Pensilvania – Centro Médico Presbiteriano y Director del Centro Penn sobre el Síndrome de Sjögren, en la ciudad de Philadelphia, EUA.

Traducción: Prof. Dr. Fernando Luiz Brunetti Montenegro
Coordinador Especialización Odontogeriatría Abeno, ABO y Mozarteum (MEC)
Maestría y Dcoctorado – FOUSP
Consultor Odontogeriatría Sitios: www.odontologia.com.br y www.geriatriahc.com.br

Situación y Demografía de los pacientes
Los conceptos relativos al diagnóstico y tratamiento del Síndrome de Sjögren (SS) cambiaron significativamente en los últimos 5 a 10 años. Cuando originalmente descrito, el SS era visto como enfermedad rara y eventual y listada en los registros del National Organization for Rare Disorders. Entretanto, tomando por base recientes estudios en poblaciones en el Reino Unido [1] y la alta prevalencia de los síntomas de sequedad en los Estados Unidos [2] muchos especialistas hoy consideran el SS como la segunda enfermedad auto-inmune más común (atrás apenas del artritis reumatoide) con una prevalencia estimada de 2 a 3 millones de personas en los Estados Unidos. Como 90% de los pacientes con SS son del sexo femenino representa también el mayor problema de salud para las mujeres, una vez que esta enfermedad todavía está sub-diagnosticada y sub-tratada por la comunidad médica. Aunque el paciente típico suele ser mujeres, blancas perimenopáusicas, el SS también se encuentra, de forma creciente, entre mujeres más jóvenes y de todas las razas y etnias, así como en hombres y en pacientes pediátricos.

Etiopatogenia
La Etiopatogenia del SS fue recientemente revisada [3]. Genética, hormonas y factores ambientales (p.ej.: infección con virus sialotrópico) pueden todos tener una acción. La disfunción en la glándula salival aparentemente ocurre por diversos mecanismos incluyendo pérdida de parénquima; neuropatía autonómica (mediada por citoquinas) y el receptor muscarínico anti M-3 que bloquea los anticuerpos. La queratoconjuntivitis seca resulta no solamente por deficiencia acuosa de la lágrima, pero también por inflamación de la superficie ocular.[4,5]

Presentaciones clínicas y Diagnóstico
La duración media entre el surgimiento de síntomas y el momento del diagnóstico permanece muy larga, aproximadamente 6 años. Ochenta por ciento de los pacientes con SS presentan presencia insidiosa de síntomas de sequedad que alcanzan un periodo de muchos meses, hasta años, en cuanto 20% se presentan de modo atípico (Tabla 1). Se debe destacar, en el último grupo, que los síntomas de sequedad son generalmente mínimos o no existentes en la hora que estos pacientes son examinados por los reumatólogos. De esta forma, el diagnóstico de SS puede perderse fácilmente si el profesional no tiene un alto nivel de cuidado y sospecha.

El diagnóstico diferencial del síndrome de sequedad es igualmente extenso (Tabla 2), e incluye efectos colaterales de los medicamentos, enfermedades virales, otras enfermedades sistémicas y desórdenes intrínsecas a las glándulas salivales: como sialoadenitis crónica no específica y sialoadenosis. La sialoadenitis crónica no específica causa los síntomas de sequedad asociados con inflamación difusa y cicatriz de las glándulas salivales, en cuanto la sialoadenosis se presenta normalmente con síntomas de sequedad e hinchazón de la glándula parótida debido a una infiltración sebácea.

El diagnóstico preciso del SS necesita no solamente de demostración de evidencias objetivas como ojos y boca seca, pero también una prueba de auto-inmunidad. El diagnóstico no puede basarse apenas en los síntomas. El criterio consensual Americano-Europeo (Tabla 3), para la clasificación del SS se desarrolló originalmente para definir una población homogénea de pacientes para los estudios de investigaciones, pero ahora está bastante difundido también para el diagnóstico [6]. Él ofrece diversas ventajas sobre los esquemas de clasificación anteriores. Estos criterios han sido validados en estudios presumibles y facilitan el diagnóstico o clasificación del SS con 90% de sensibilidad y 95% de especificidad. Ellos también permiten el diagnóstico del SS sin biopsis del labio, bien como el diagnóstico de casos atípicos basados apenas en los datos objetivos encontrados.

El valor del liminar del foco para clasificar una biopsis como positiva ahora cambió para mayor o igual a un foco de 4mm2 de área de tejido de superficie y podría llevar a diagnósticos más frecuentes y precoces. Un mal entendimiento de los hallazgos histológicos, entretanto, es todavía un problema común y causa errores frecuentes de diagnóstico [7]. Por este motivo, la citación adecuada del valor del foco por patólogos y de ejemplares de tejidos adecuados (por lo menos 4-5 glándulas salivales menores en el labio deben ser resecadas) se hace necesaria para reducir esta posibilidad.

Porqué el Diagnóstico Adecuado es Fundamental
El SS es una enfermedad sistémica. Como el lupus, este síndrome tiene el potencial de afectar casi cualquier sistema de órganos del cuerpo (Tabla 4). Algunos de los problemas (por ej.: bronquitis recurrente o sinusitis debido a la sequedad del tracto respiratorio) ocurren por cuenta de la disfunción exocrina en otros órganos, en cuanto otros problemas (por ej.: enfermedad pulmonar intersticial o nefritis intersticial) resultan de la proliferación extra-glandular de la infiltración linfocítica. El SS puede también estar asociado a otras enfermedades auto-inmunes, particularmente tiroiditis autoinmune. De esta forma, determinar la etiología precisa de la sequedad bucal del paciente es particularmente importante cuando surgen otros problemas de salud. Además, se puede añadir que la asociación entre linfomas y enfermedad reumática auto-inmune es más fuerte en la población con SS. Algunos estudios indican una incidencia de linfomas (generalmente linfomas de células B no-Hodgkin) 44 dobleces más altos en pacientes con SS cuando comparados con controles combinados de edad y sexo [8]. Esto puede afectar más del 5% de los pacientes con SS en algún tiempo durante el curso de la enfermedad.

Finalmente, se puede notar bastante claramente que una morbidad significativa y costosa resulta cuando la xerostomía y la queratoconjuntivitis seca no son reconocidas o permanecen sin tratamiento [9]. Complicaciones de la boca seca no tratada puede incluir caries rampantes, pérdida de la dentición, mala adaptación de prótesis, candidiasis bucal recurrente, sialolitasis , sialoadenitis bacteriana, pérdida de peso, mala nutrición e interrupción crónica del sueño. La privación del sueño por causa de los síntomas de sequedad no tratados pueden también explicar la coexistencia de más de 50% de fibromialgia en los pacientes con SS [10]. Por otro lado, pacientes diagnosticados con fibromialgia, algunas veces, presentarán un SS precoz debido a las características clínicas de ambas las enfermedades (por ej.: rigidez matinal, síntomas de sequedad, dolor músculo-esquelética y fatiga profunda) enormemente superpuestas.

Complicaciones de los ojos secos no tratadas incluyen el pegamento de la córnea, ulceración o perforación, perdida de visión, conjuntivitis bacteriana o queratitis. La blefaritis está también asociada a los ojos secos.

Metas del Tratamiento
Muchos estudios sugieren que la mala calidad de vida entre los pacientes con SS se compara con aquella asociada a otros grupos con enfermedades reumáticas [11,12]. Depresión, ansiedad y fibromialgia son generalmente co-morbidades [10]. De esta forma, un enfoque abarcador del tratamiento debe enfocar diversos puntos, incluyendo la disminución de los síntomas, mejora en la calidad de vida, prevención de complicaciones, así como descubierta y tratamiento de las manifestaciones internas de los órganos y co-morbidad asociadas.

Tratamiento de los Ojos Secos
Medidas de la producción de lágrimas mediante el test de Schirmer y análisis de la integridad de la superficie ocular con tinción por pigmentos vitales (por ej.: rosa de bengala o verde lisamina) deberían ser repetidos a cada 6-12 meses para analizar la eficiencia del tratamiento. Los síntomas ni siempre indican la morbidad una vez que muchos pacientes pierden la sensibilidad en la córnea conforme la enfermedad se va desarrollando. En los casos leves de ojos secos, el uso de lágrimas artificiales con preservantes por 3 veces al día son generalmente suficientes. Un uso más frecuente puede llevar a reacciones alérgicas o de hipersensibilidad inducida por los preservantes [13].

El tratamiento para los ojos secos con problema moderado a severo necesita de cambio de lágrimas artificiales sin preservantes, usadas 4 veces al día, o hasta a cada hora. Muchas preparaciones de lágrimas tienen nombres semejantes, por este motivo los pacientes deben ser avisados, para que busquen aquellas con la inscripción “sin preservantes” o entonces, usar los aplicadores de mini-dosis. Como las lágrimas artificiales permanecen en la superficie ocular por apenas 15 a 45 minutos, el uso regular de un lubricante ocular a la hora de acostarse, para alivio durante el sueño es bastante recomendado. Los 4 tipos de lubricantes oculares disponibles incluyen los libres de preservantes, los con preservantes, los sin lanolina y los productos que contienen lanolina. Se debe aconsejar al paciente a que pare de utilizar cualquier medicación con efectos colaterales anti-colinérgicos.

Individuos con síntomas persistentes pueden tener una inflación no-tratada de la superficie ocular. Estos pacientes también suelen beneficiarse con el uso por un periodo corto (por ej.: no más de un mes) de gotas esteroides para ojos o con la administración de ciclosporina tópica a 0,05%. Este último tratamiento no solamente ayuda en los síntomas pero también cura el daño en la superficie ocular [14]. En pacientes con SS con poca o ninguna producción de lágrimas, la preservación de las lágrimas con punción de tapón o punción en el borde (con los canalículos lagrimales inferiores siempre realizados en primer lugar) pueden proporcionar un alivio adicional. Un estudio reciente también sugiere que comprimidos de pilocarpina, particularmente en dosis superiores a 20mg por día pueden aliviar todavía más los síntomas de ojos secos y reducir la necesidad de lágrimas artificiales [15]. Los pacientes con ojos secos que son sensibles a los factores ambientales también se benefician con anteojos con protección o anteojos que impiden la acción del viento. Algunos oftalmólogos tienen un enfoque que el uso regular de ácidos grasos polinsaturados (por ej.: el Thera Tears Nutrition 2, oralmente 2 veces al día y el Hydroeye 1, por vía oral y 2 veces al día) pueden ser útiles.

Tratamiento de la Boca Seca con Sialogogos
El uso regular de sialogogos (substancias que estimulan el flujo salival) parece que son la mejor estrategia para el alivio de los síntomas y prevención de las complicaciones. El tratamiento exitoso depende de la función glandular residual y esta puede ser estimada con una cintilografía salival o sialometría total de la boca. La duración de los síntomas no es un buen indicador de la respuesta a la terapia. Se indica el tratamiento cuando los síntomas son suficientemente problemáticos para justificar el uso de medicaciones, cuando el flujo bucal total está bajo (<0,3 ml / min) o si el paciente tiene histórico de complicaciones bucales y oculares.

La pilocarpina fue el primer antagonista muscarínico aprobado por la FDA (EUA) para el tratamiento sintomático del SS relacionado con la boca seca. Actualmente se encuentra disponible en comprimidos de 5 y 7,5 mg. La mayor parte de los pacientes precisa de por lo menos 20 mg por día, divididos en dosis para una adecuada respuesta terapéutica [16. La Cevimeline en comprimidos de 30 mg también está aprobada para la misma indicación y generalmente se ingiere 3 veces al día [17, 18].

El mejor modo de reducir los efectos colaterales colinérgicos es tomar la pilocarpina y la cevimeline después de las comidas. Los pacientes deben comenzar con la menor dosis posible (por ej.: 1 comprimido diario después de la cena) y continuar aumentando en una base semanal hasta la dosis máxima diaria. Mejoras en el flujo salival se perciben generalmente después de 1 ó 2 dosis, pero la regresión de los síntomas generalmente se siente en el espacio de semanas o meses. Aunque los antagonistas muscarínicos no hayan sido aprobados para otras indicaciones, datos de estudios clínicos sugieren otros beneficios de estos agentes [15-18]. La pilocarpina puede también mejorar la sequedad de los ojos, piel, nariz y vagina, en cuanto que la cevimeline puede aliviar los síntomas de ojos secos y de la sequedad del cuerpo en general [15-18]. La comparación de ambas las medicaciones revelan diferencias sutiles en las características bioquímicas (por ej.: duración media de vida, afinidad de unión con los receptores muscarínicos animales, etc.) y una falla en responder de un sialogogo, no significa que el otro no pueda dar resultado.

Otras medidas para los síntomas orales
Los pacientes también se benefician con medidas que reducen los factores que empeoran los síntomas. Por ejemplo, comience sustituyendo medicaciones o eliminando drogas que causen sequedad. Evite ingerir alcohol, enjuagues que contengan alcohol y enjuagues con fluor, fumar o condiciones de baja humedad que exacerban la sequedad. Corrija el mal aliento cuando presente y trate de modo agresivo la candidiasis oral.

La candidiasis eritematosa crónica normalmente se presenta en los pacientes como estomatopirosis (quemazón en la boca y lengua) o intolerancia a los alimentos sazonados/ con pimienta y se asocia con una o más de los siguientes hallazgos clínicos: atrofia de las papilas piriformes, eritema de mucosa y queilitis angular [19]. Se puede confirmar el diagnóstico mediante muestras de frotamiento bucal para las especies Cándida que normalmente están presentes en la flora bucal pero raramente son detectadas en culturas orales. Tratar con fungicidas (por ej.: fluconazol, 100-200 mg, oral, diariamente por 3 semanas). En los pacientes sin saliva se obtiene un mejor resultado con tratamiento local (por ej.: nistatina, comprimidas vaginales, 100.000 unidades, 4 veces al día o clotrimazol 100 mg, medio comprimido dos veces al día, por 3 semanas). Se debe avisar a los pacientes que absorban los comprimidos romboidales con pequeños tragos de agua pero sin deglutirlos. Desinfección de prótesis y el uso de sialogogo ayudan a prevenir la reincidencia [20]. Se deben realizar todos los esfuerzos posibles para incrementar la higiene bucal. La idea es motivar a los pacientes con caries rampantes para que hagan control dentario a cada 3-6 meses y que utilicen fluor en casa. Por ejemplo, se aplica el fluoruro sódico neutro 1,1% en los dientes por 30 minutos diariamente, a la hora de acostarse, en vez de pasta de dientes. En este intervalo, el paciente debería usar hilo dental entre los dientes. El uso de cepillo eléctrico y enjuagues orales frecuentes después de cada comida proporciona también grandes beneficios. Dos estudios, de modelos en ratas con boca seca, también sugieren que la pilocarpina puede prevenir o revertir caries [21,22]. De acuerdo con estos trabajos, la estimulación del flujo salival con sialogogos podría, teóricamente, ayudar a preservar la dentición humana igualmente. Se hacen necesarios mayores estudios para confirmar esta hipótesis.

Otras medidas complementarias con sentido común muchas veces proporcionan alivio adicional, especialmente al inicio de los casos. Estas incluyen el uso de líquidos libres de azúcar, o agua para mejorar la comodidad oral, uso de un humidificador de ambientes para la sequedad nocturna, dulces sin azúcar o masticar chicles que contengan xilitol. Cualquier tipo de estímulo masticatorio o gustativo (hasta sumo de frutas) deben ser absorbidos para estimular el flujo salival. Una modificación dietética (por ej.: comidas no sazonadas o sin pimienta, más fibras para producir una comida más solidificada, etc.) asegurarán una ingestión y nutrición adecuadas.

Las salivas artificiales pueden ayudar en ciertas situaciones (sequedad nocturna, viajes aéreas, etc.) pero solamente duran aproximadamente 30 minutos. Los pacientes deberían usar 1 a 2 chorros de agua orales a cada hora cuando necesario, en cuanto esté despierto [13]. Se recomienda aplicación de aceite con vitamina E, aceite mineral o los gels Oral Balance o Oraljel a pacientes sin flujo salival, para cubrir la lengua y membranas de la mucosa dos veces al día después de las comidas, o cuando sea necesario, y a la hora de acostarse. Añada la guaifenesina de larga duración, 600 a 1200 mg, oral, dos veces al día para la nariz y garganta secas.

Uso de Inmunosupresores
Los inmunosupresores son principalmente usados para manifestaciones extraglandulares del SS. Las recomendaciones actuales se basan en el tratamiento de problemas semejantes en otros grupos. Resultados de controles aleatorios y otros estudios sugieren un pequeño beneficio en el tratamiento de los síntomas de sequedad [23-28]. La hidroxichloroquina es la más ampliamente usada y puede aliviar la fatiga, adenopatías, hinchazón de la parótida, artralgias, mialgias y púrpura hipergamaglobulemica; el metotrexato (“methotrexate”) puede ser usado como agente de segunda línea. La poliartritis y el dolor músculo-esquelético están asociados con el SS y son tratadas siguiendo el algoritmo del artritis reumatoide. Al contrario de los pacientes con artritis reumatoide y esclerodermia, la neumonitis intersticial en el SS puede dar resultados exitosos cuando tratada con esteroides, con la azatioprina o con la ciclosfosfamida intravenosa. Los algoritmos de tratamiento para el Sistema Nervioso Central (SNC) en el SS y para el Lupus del SNC son los mismos. Casos leves de neuropatias periféricas algunas veces retroceden o pueden ser tratados con tratamientos sintomáticos (por ej.: la gabapentina), en cuanto casos avanzados, que afectan la deambulacion generalmente exigen el uso de esteroides, azatioprina, gamaglobulina intravenosa o ciclofosforamida intravenosa.

Información a los Pacientes
Los pacientes que tienen más conocimientos médicos están mejor equipados para enfrentar los efectos de una enfermedad devastadora como el SS y participan más activamente de sus propios cuidados. La Fundación del Síndrome de Sjögren (The Sjögren´s Syndrome Foundation), situada en la siguiente dirección: 8120 Woodmont Avenue, Suite 530, Bethesda, Maryland, USA, zip code: MD20814, sus filiales en diversas localidades ofrecen muchos recursos para la educación de los pacientes, así como soporte psico-social. Para mayores informaciones, asistentes o pacientes deben llamar, en los EUA, al teléfono 1-800-4SJÖGREN o visitar el sitio www.sjogrens.org

Conclusiones
El Síndrome de Sjögren se puede presentar en una variedad de modos y ser desafiador para el diagnóstico. La correcta identificación del paciente es, entretanto, esencial para que podamos evitar complicaciones de los síntomas de una sequedad no tratada, y que además se pueda tratar la morbidad de las manifestaciones de los órganos internos, así como de las enfermedades auto-inmunes asociadas. Así como otras enfermedades del grupo reumático, la participación del paciente en los cuidados, diagnóstico precoz y tratamientos agresivos permiten una mayor oportunidad para una acción exitosa.

Tabla 1. Presentaciones incomunes del Síndrome de Sjögren

Poliartritis Seropositiva

Acidosis tubular renal

Polimialgia reumática

Fiebre de origen desconocida

Vasculitis leucocitoclástica

Síndrome de fatiga crónica

Neuropatía periférica

TSE* elevada

Enfermedad del SNC aislada

Paciente asintomático con AAN* o FR* positivo

Miositis inflamatoria

Hinchazón de las glándulas salivales

Pegamento o perforación de la córnea

Caries rampantes

(*) TSE = Tasa de Sedimentación de los Eritrocitos: SNC = Sistema Nervioso Central:
(*) AAN = Anticuerpos anti-nucleares
(*) FR = Factor Reumatoide

Tabla 2. Diagnóstico Diferencial del Síndrome de Sequedad

Amiloidosis
Hálito Bucal

Sialoadenitis crónica
Esclerosis múltipla

Diabetis Mellitus
Injurias por radiación

Síndrome eosinofílica-mialgica
Sarcoidosis

Enfermedad injerto vs. hospedero
Fibromialgia Sialoadenosis

Hepatitis C
Enfermedad del implante de silicona en la teta

Síndrome de la Linfocitosis difusa infiltrativa relacionada al SIDA
Síndrome de Sjögren, primaria o secundaria

Sequedad relacionada a los medicamentos
Hiperlipidemia tipo V

Sequedad relacionada a los medicamentos
Hiperlipidemia tipo V

Tabla 3. Criterio Americano-Europeo para la clasificación del Síndrome de Sjögren*

1. Síntomas oculares (cualquier 1 de 3)
Ojos secos por más de 3 meses
Uso de lágrimas más de 3 veces al día
Sensación de cuerpo extraño

2. Síntomas bucales (1 de 3)
Boca seca por más de 3 meses
Glándulas salivares hinchadas
Precisa líquidos para deglutir

3. Señales oculares (1 de 2)
Índice de Schirmer no-anestesiado </=5mm/5min en ambos los ojos
Tinción por colorante vivo positivo

4. Señales bucales (1 de 3)
Cintilografía salival anormal
Sialografía anormal de la parótida
Sialometría (flujo salival no-estimulado </= 0,1 ml/min)

5. Biopsis positiva del labio
Sialodenitis linfocítica focal (escore del foco >/-1/4mm 2 )

6. Anticuerpos positivos anti-SSA y / o anti-SSB

*Modificado de Vitali C et. al. [6] Exclusiones: hepatitis C, enfermedad injerto vs. hospedero, medicaciones anticolinérgicas...etc. Diagnóstico del Síndrome de Sjögren primario (SS) exige 4 de 6 criterios incluyendo ítem 5 ó 6 arriba mencionado. Diagnóstico del SS secundario exige una enfermedad en el tejido conjuntivo establecida, 1 síntoma de sequedad (ítem 1 ó 2), más 2 de 3 tests objetivos para los ojos secos y boca seca (ítem 3-5). Diagnóstico del SS puede hacerse en pacientes que no tienen ningún síntoma de sequedad, si se completan 3 de 4 criterios objetivos (ítens 3-6).

Tabla 4. Manifestaciones extra-bucales y extra-oculares del Síndrome de Sjögren

Generales: fatiga, mal estar, fiebres

Oído, nariz y garganta: epistaxis, otitis media, sordera conductiva, sinusitis recurrente.

Gastrointestinal: pérdida movilidad esofágica, “obstrucción” esofágica, reflujo, atrofia gástrica, pancreatitis autoinmune, enfermedad del hígado.

Genitourinarias: vaginitis seca, cistitis intersticial

Hematológicas: anemia, leucopenia, linfopenia, crioglobulinemia, linfoma

Pulmonares: xerotráquea, bronquitis/ neumonía recurrente, neumonía intersticial linfocítica, fibrosis pulmonar, bronquiectasia, POBO*

Neurológicas: neuropatía periférica, neuropatía craneana, comprometimiento del SNC

Renales: nefritis intersticial, hipostenuria, acidosis tubular renal, (tipos 1,2)

Reumatológicas: artralgias, poliartritis, mialgias, miositis, fenómeno de Raynaud

Piel: xeroderma, púrpura, urticaria, vasculitis

(*) POBO = neumonía organizada por bronquiolitis obliterativa

Traducción: Chiara Mazzoni, e-mail – chiara@ism.com.br

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