Especialidades

Reumatologia

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL SÍNDROME DE SJÖGREN

Suart S. Kassan, MD; Haralampos M. Moutsopoulos, MD, FRCP (Edin)

Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Colorado, Denver (Dr. Kassan); y Departamento de Fisiopatología de la Facultada de Medicina de la Universidad Nacional de Atenas, Atenas, Grecia (Dr. Moutsopoulos). Dr. Kassan es speaker de la Daiichi Pharmaceutical Corporation

Traducido por: Mauro Goldfarb
. Profesor titular y jefe de la Disciplina de Reumatología de la Facultad de Medicina de la Universidad Severino Sombra – Vassouras - Rio de Janeiro
. Libre docente en Reumatología por la Universidad de Rio de Janeiro –UNIRIO
. Vice-presidente de la Sociedad de Reumatología de Rio de Janeiro
. Coordinador de la Cámara Técnica de Reumatología del CREMERJ

El Síndrome de Sjögren {SS} es una enfermedad auto-inmune común, caracterizada por un amplio espectro de manifestaciones viscerales y sistémicas, aunque las lagrimales y salivales son las más frecuentes. Estas se presentan con xerostomía, queratoconjuntivitis seca y aumento del volumen de las glándulas parótidas. El SS primario se presenta aislado, pero la forma secundaria se presenta vinculada a enfermedades reumáticas auto-inmunes. Además, no siempre estas dos condiciones presentan sus manifestaciones clínicas simultáneamente; esta diversidad de síntomas aumenta las dificultades de diagnóstico. Utilizando los criterios de diagnóstico actuales más refinados, los especialistas, entre los cuales reumatólogos, médicos generales, oftalmólogos y dentistas, pueden tener una imagen más completa del paciente, permitiendo una identificación precoz de su enfermedad y así tratarlo adecuadamente, envez de focalizar solamente su área específica.
Arch Intern Med.2004;164:1275-1284

El Síndrome de Sjogren {SS} es una enfermedad auto-inmune común, de evolución lenta, que se presenta con una amplia gama de manifestaciones sistémicas y viscerales. Ocurre una activación de células B que, junto con células T, invaden y destruyen determinados órganos. Los pacientes, más comúnmente mujeres en el periodo de la menopausia, presentan síntomas relacionados a la disminución de la función de las glándulas lagrimales y salivales, como xerostomía, queratoconjuntivitis seca y aumento de parótidas. Aunque el SS afecta aproximadamente al 2% de la población adulta1, no es diagnosticado en más de la mitad de los casos.

La sequedad oral puede afectar profundamente la calidad de vida del paciente, perjudicando sus actividades diarias como alimentarse, hablar y dormir. La reducción del volumen salival y la consecuente pérdida de su capacidad antibacteriana, puede facilitar infecciones bacterianas bucales, pérdida dentaria y enfermedad periodontal. Las quejas oculares en el SS incluyen sensación de prurito, escozor, sensibilidad y sequedad, a pesar de la apariencia normal de los ojos. La reducción de la secreción lagrimal puede llevar a la irritación y destrucción del epitelio de la conjuntiva corneal y bulbar (queratoconjuntivitis seca). El edema de la glándula salival, que pude comenzar en una de las parótidas y volverse bilateral, puede manifestarse de forma intermitente o continua.

Puede haber escasez de las secreciones de las glándulas mucosas de las vías aéreas superiores o inferiores, resultando en sequedad nasal, de la garganta y tráquea; xerotráquea puede resultar en tos seca crónica. Disminución de secreciones de las glándulas exocrinas de la piel resulta en piel seca y sequedad vaginal que pueden causar prurito, irritación local y dispareunia. Manifestaciones sistémicas pueden comprometer los pulmones, hígado, riñones, vasos y sangre. Un pequeño porcentaje de pacientes con factores de pronóstico negativo, como púrpura, bajas tasas del complemento C4 y crioglobulinemia mixta esencial, presentan mortalidad aumentada.

El síndrome de Sjögren puede ocurrir aislado (SS primario) o asociado a enfermedades reumáticas auto-inmunes (SS secundario). Como la variedad de síntomas del SS no está siempre presente, médicos y dentistas pueden tratarlas de forma individualizada, sin percibir la presencia de una enfermedad sistémica. En el pasado, las personas con SS eran frecuentemente diagnosticadas de forma equivocada, considerando sus síntomas vagos o de menor importancia, que a veces simulaban otras enfermedades (vea Diagnóstico Diferencial).

De esta forma el intervalo entre la instalación del SS y su diagnóstico llevaba mucho tiempo, aproximadamente 10 años, de acuerdo con una estimativa realizada previamente.8

Diagnóstico precoz y tratamiento apropiado son esenciales para un mejor manejo del SS. Este artículo presenta datos recientes de la fisiopatología, sintomatología, diagnóstico, y fallas del tratamiento de esta enfermedad, cuyo inicio es generalmente insidioso.

Prevalencia

Estimase que de 2 a 4 millones de personas en los Estados Unidos tienen SS. Aproximadamente 1 millón tiene un diagnóstico establecido. Entretanto, por causa de la heterogeneidad y de la naturaleza inespecífica de las manifestaciones clínicas, es común que la enfermedad se desarrolle sin diagnóstico. Afecta más a las mujeres, con una relación de 9 casos para cada hombre, ocurriendo en cualquier edad, pero generalmente comienza entre la cuarta y sexta décadas de vida. Aproximadamente 60% de los pacientes con SS tienen la enfermedad acompañada de un desorden auto-inmune, como artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistémico (LES) o esclerosis sistémica. Aunque las estimativas puedan variar, informaciones de clínicas reumatológicas sugieren que aproximadamente 25% de los pacientes con AR o LES tienen evidencias histopatológicas de SS.

Fisiopatología

La estimulación crónica del sistema inmune constituye un aspecto central de la fisiopatología del SS. El mecanismo por detrás de esta reacción auto-inmune humoral y celular no es conocido, pero tanto los linfocitos B y T están comprometidos. La hiperreactividad de células B se expresa por hipergamaglobulinemia y complejos-inmunes circulantes. 9 Auto-anticuerpos contra órganos incluyen aquellos contra antígenos celulares de los conductos salivales, glándula tiroidea, mucosa gástrica, eritrocitos, páncreas, próstata y neuronas. Auto-anticuerpos no-órgano-específicos se encuentran en 60% de los pacientes con SS. Estos incluyen factor reumatoide, factor antinuclear y anticuerpos contra complejos Ro/SSA y La/SSB. Estos anticuerpos pueden provocar una disfunción del tejido antes que una inflamación sea detectable. 10

Los hallazgos histopatológicos en el SS incluyen infiltrados linfocíticos focales localizados principalmente alrededor de los conductos glandulares. Estos hallazgos incluyen infiltración linfocitaria de las glándulas salivales y lagrimales y otras glándulas exocrinas de los tractos respiratorio, gastrointestinal y vagina. El infiltrado se constituye de células T, células B y plasmocitos, con predominio de células T helper CD4 activadas. 11 Estas células T producen interleucina (IL)-2, IL-4, IL6,IL1, y factor de necrosis tumoral (TNF-) 12 Aproximadamente 20% del infiltrado se constituye de células B, que producen en el local inmunoglobulinas con reactividad de auto-anticuerpos. 13 Algunas veces el infiltrado se extiende y ocupa el epitelio acinar, llevando a una disfunción glandular que se manifiesta mediante ojos y boca seca y aumento de volumen de las glándulas salivales. 14

El proceso inflamatorio del SS ocurre principalmente vía epitelio glandular, el cual puede expresar proteínas presentadoras de antígenos, promover adhesión, y co-estimular linfocitos T. Citocinas, como interferon (IFN)- y TNF- pueden amplificar la función de presentación de antígenos de las células epiteliales, o en el caso del IFN-, inducir apoptosis de células epiteliales de las glándulas salivales (CEGS), a través de la sensibilización de la proteína FAS, un receptor de la superficie celular cuya activación determina la muerte celular programada. Un estudio publicado recientemente, sobre la expresión de la proteína CD40 (asociada a la activación de células B) en una línea de cultura CEGS no-neoplásica, encontró que su expresión estaba significativamente más alta en células derivadas de pacientes con SS, comparada con los individuos de control. CD40 podría ser todavía más inducido en CEGS por IFN- y IL-. Estos hallazgos sugieren la existencia de un estado de activación de estas células y sugieren evidencias que las CEGS tienen un rol primordial en la inducción y mantenimiento de los infiltrados linfocitarios en el SS. 16

Enfermedad sistémica

El Síndrome de Sjögren es una enfermedad sistémica fuertemente asociada con auto-inmunidad órgano-específica y sistémica.

Fatiga

Fatiga extrema y debilitadora ocurre en aproximadamente 50% de los pacientes con SS primario, 18 y a muchos pacientes les parece que este aspecto de la enfermedad más incapacitadora de que los síntomas exócrinos. Los pacientes pierden varias horas en la cama intentando descansar o dormir, pero la mayor parte de ellos no consiguen despertarse recuperados. 8 Aunque la causa de esta fatiga sea indeterminada, hipotiroidismo (usualmente subclínico), condición frecuentemente asociada, puede contribuir para esto. 1 Se comprobó que siete por ciento de los pacientes con fibromialgia también sufrían del SS, 19 y que 22% de los pacientes con SS primario presentaron fibromialgia. 20

Comprometimiento músculo-esquelético

La artropatía en el SS primario es, típicamente, poliarticular, intermitente y afecta pequeñas articulaciones, algunas veces de forma asimétrica. Deformaciones articulares y erosiones discretas son incomunes, y una artritis no erosiva, semejante a la del LES, puede ocurrir de forma transitoria. 21 Las artralgias ocurren en aproximadamente 53% de los pacientes y las mialgias en 22%. 22 El SS primario se confunde frecuentemente con el AR, tanto clínico, como serológicamente, mientras el SS secundario es frecuentemente observado en pacientes con el AR.

Comprometimiento dermatológico

Piel seca, otra manifestación exócrina del SS, se encontró en 55% de los pacientes con SS en un estudio reciente. Más de 10% de los pacientes con SS relataron rash cutáneo (comparados con 0% de los individuos de control), y 18% de los pacientes con SS se quejaron de sensación de quemazón en la piel. 23 En un estudio que examinó la clasificación y presentación clínica de vasculitis en pacientes con SS, 9 de 70 pacientes con SS primario desarrollaron vasculitis de pequeño o medio calibre. De estos 9 casos, 8 atacaron la piel. Además del típico rash de hipersensibilidad, 3 de los pacientes tuvieron lesiones ulceradas o decoloración de los dedos. 3 Es importante diferenciar estas lesiones de las encontradas en el LES o en la esclerodermia, las cuales frecuentemente afligen a los pacientes con SS primario. El fenómeno de Raynaud, generalmente leve, puede ser observado en casi 30% de los pacientes con SS primario.

Comprometimiento pulmonar

A pesar de común, el ataque pulmonar raramente tiene significado clínico. 2 La tos es generalmente el principal síntoma respiratorio y frecuentemente es un síntoma de la xerotráquea. Otras complicaciones pulmonares en potencial incluyen alveolitis linfocítica, neumonitis intesticial linfocítica y pseudolinfoma. Los hallazgos de la tomografía computadorizada de alta resolución en expiración sugieren que hasta 30% de los pacientes con SS tienen enfermedad pulmonar subclínica. 24 Aunque las pruebas funcionales pulmonares puedan mostrar obstrucción de pequeñas vías aéreas, los beta-agonistas o corticosteroides tienen poco efecto terapéutico.

Comprometimiento gastroenterológico

Pacientes con el SS pueden tener comprometimiento de cualquier parte del tracto gastrointestinal. El síndrome de mala absorción por infiltrado linfocítico de la pared intestinal ocurre en estos pacientes. Existen informes sobre la dismotilidad del esófago en 36 a 90% de los pacientes. 25,26 Tests de laboratorio de rutina frecuentemente revelan pancreatitis y hepatitis leve; este último requiere diferenciación con la hepatitis C y hepatitis auto-inmune. La infección por el virus de la hepatitis C no está asociada con el SS primario típico, pero la sialadenitis linfocítica ocurre con prevalencia aumentada en pacientes con infección crónica por el virus C. Estos pacientes también tendrán xerostomía, pero no tendrán xeroftalmía ni anticuerpos anti-Ro/SSA. 27 Se comprueba el comprometimiento hepático en aproximadamente 7% de los casos, debido a la presencia de anticuerpos antimitocondriales y, menos frecuentemente por enzimas hepáticas anormales. El aspecto histopatológico es semejante a las fases iniciales (etapa I) de la cirrosis biliar primaria.

Comprometimiento renal

Pacientes con SS pueden tener comprometimiento túbulo-intersticial renal afectando los túbulos (acidosis tubular renal distal, alteración de la capacidad de concentración, hipercalciuria, o defectos de los túbulos proximales). 28-31 La inflamación intersticial es predominantemente linfocítica, con fibrosis intersticial y atrofia tubular. En los pacientes que sufren del SS con comprometimiento glomerular, hematuria, proteinuria, e insuficiencia renal pueden estar presentes. Algunos pacientes desarrollan el síndrome nefrótico. Puede ocurrir vasculitis renal con hipertensión e insuficiencia renal.

Comprometimiento neurológico

Una de las manifestaciones sistémicas más significativas del SS es la enfermedad neurológica, que puede comprometer los nervios cranianos o periféricos y, de forma infrecuente el sistema nervioso central. Se observó en el 22% (10/46) de una serie de pacientes con SS la neuropatía periférica, principalmente sensorial; esta fue la forma de presentación en 5 casos. La neuropatía estaba asociada a la alteración microvascular endoneural, pero no se encontró vasculitis necrosante. 35 La enfermedad del sistema nervioso central se considera rara, pero existen controversias en su incidencia. 36 En estudio con 30 mujeres con SS primario, 14 (46%) tenían pérdida auditiva sensorio neural, que era significativa en 5. La pérdida de audición en estos pacientes estaba correlacionada a la presencia de anticuerpos anticardiolipina, sugiriendo una causa auto-inmune. 4

Comprometimiento hematológico / oncológico

Comparándose edad, sexo y raza de un grupo control; los pacientes con SS en un estudio tenían un riesgo relativo 44 veces mayor para linfoma, y esta enfermedad es clínicamente identificable en aproximadamente 5% de los casos. 37 La linfoproliferación puede estar presente inicialmente o puede surgir posteriormente. Un proceso esencial en la transición del estado de auto-inmunidad para el linfoma no-Hodgkin es la presencia de monoclonalidad. La expansión de células B monoclonales ocurre en algunos pacientes con SS, surgiendo principalmente de glándulas exócrinas y, menos frecuentemente, en vísceras y linfonodos. 38 La proliferación monoclonal de células B puede presentarse como la macroglobulinemia de Waldenström. 37

Los pacientes con SS, cuando tienen factores de riesgo para linfoma (Tabla 1), deben ser controlados rigurosamente. Aquellos con aumento persistente glandular, púrpura, bajos niveles de C4, y crioglobulinemia monoclonal tienen un riesgo aumentado. 1,7,40
La mayoría de los linfomas en pacientes con SS son del linaje de células B, pero son de linajes con baja o media malignidad. Estos linfomas están generalmente localizados en áreas extranodales, como las glándulas salivales, tracto gastrointestinal, tiroides, pulmones, riñones u órbita. El linfoma localizado de baja malignidad, comprometiendo las glándulas exócrinas, pueden ser manejadas por observación cuidadosa; formas diseminadas pueden ser tratadas con poliquimioterapia. 1

Tabla 1. Factores predictivos del desarrollo de linfomas en el Síndrome de Sjögren

Clínicos
Aumento persistente de las glándulas parótidas
Esplenomegalia
Linfadenopatía
Púrpura palpable
Úlceras de miembros inferiores
Serológicos
Bajos niveles de C4
Crioglobulinemia mixta monoclonal
Factores reumatoides monoclonales de idiotipos con reacción cruzada

Diagnóstico del SS – Síntomas y señales clínicos

Muchos de los síntomas del SS son engañosamente inespecíficos, y el espectro de las manifestaciones clínicas es amplio. Como el SS frecuentemente se observa en mujeres de mediana edad, los síntomas de sequedad cutánea, oral y vaginal pueden, inicialmente, ser atribuidos a la menopausia. Los síntomas precoces de ojos y boca seca pueden ser confundidos con una enfermedad atópica o ansiedad. Además, los síntomas de xerostomía son comunes a varias condiciones y son en parte, subjetivos. En un estudio con más de 600 pacientes, 15% de los que tenían SS primario y 26% de los que tenían SS secundario se quejaban de xerostomía. 41

Señales sugestivas de linfoproliferación incluyen aumento de las glándulas salivales, linfadenopatía, esplenomegalia, y infiltrados pulmonares. El monitoreo longitudinal de los parámetros de laboratorio, en pacientes con SS, puede revelar hallazgos asociados con el surgimiento del linfoma, como la aparición de proteína monoclonal, anemia o leucopenia de instalación reciente, o la pérdida de anticuerpos específicos. 42 En un estudio reciente de 261 pacientes griegos, niveles bajos de C4 y crioglobulinemia mixta monoclonal estaban relacionados con un riesgo relativo aproximadamente de 6 a 8 veces para el surgimiento de linfoma. 7

Hallazgos clínicos característicos

El análisis de los síntomas de 169 pacientes con SS y 44 del grupo de control encontró que 93,5% de los pacientes que sufrían de SS contra 2,3% del grupo de control tenían boca seca; 67,5% y 13,6 % respectivamente tenían ojos secos. 23 En este mismo estudio, el análisis discriminativo de los síntomas individuales sugirió que la combinación de los síntomas de boca seca, dolor bucal, y ojos secos clasificó correctamente 93% de los pacientes con SS y 97,7% del grupo de control. 23

Manifestaciones oculares

El ojo seco es la manifestación más prominente del SS. Los síntomas de ojo seco incluyen prurito, sensación arenosa, dolor, aunque la apariencia de los ojos pueda estar normal. Las quejas oculares incluyen fotosensibilidad, eritema, fatiga ocular, disminución de la acuidad visual, secreción, e sensación de una película a través del campo visual. 1,23 Los síntomas oculares pueden ser exacerbados por bajos niveles de humedad, como en ambientes con aire acondicionado, climas secos, exposición al huma del cigarro, y drogas con efecto anticolinérgico. 1

Aunque la reducción de la secreción lagrimal sea característica del SS, el flujo de producción de la misma no está bien relacionada con el malestar ocular. Debido a la reducción de la película lagrimal y del componente mucoso, secreciones espesas, con filamentos pueden acumularse en el canto interno del ojo. Erosiones superficiales del epitelio corneal pueden ocurrir debido a la sequedad; en casos severos un examen con lámpara de hendidura puede revelar queratitis filamentosa, caracterizada por filamentos mucosos que se adhieren a las áreas con lesión de la superficie corneal. La conjuntivitis estafilocócica puede ocurrir. El aumento de las glándulas lagrimales es raro. Las complicaciones incluyen ulceración corneal, vascularización, opacificación y, raramente, perforación. 1

Síndrome de Sjögren - Manifestaciones orales

Aunque los síntomas e indicios orales del SS están, en su gran mayoría, relacionados a las molestias causadas por la sequedad en la boca (xerostomía), los pacientes también suelen quejarse de paladar desagradable, dificultades para la deglutición de alimentos secos, como crackers, irritación bucal constante y hasta la imposibilidad de retener las prótesis dentarias.

En realidad, en las etapas precoces del SS, la boca permanece todavía húmeda de saliva, pero en la medida que la enfermedad evoluciona, se produce una reducción de la salivación en la base de la boca, dejando la boca resecada. En el SS avanzado, los indicios y síntomas son: una mucosa oral opaca y eritematosa(roja), con un aspecto arrugado, la lengua llega a adherirse al paladar, dificultando la fonación del paciente. Generalmente, en esta etapa la superficie de la lengua ya está con un aspecto rajado y parcial o totalmente despapilada.

El SS causa un proceso inflamatorio crónico en las glándulas salivales y también lleva a la pérdida de sus funciones, como consecuencia se produce una reducción en el flujo natural de saliva, que está asociado al aumento de caries dentales. Las glándulas salivales saludables producen hasta 1,5 L de saliva por día. En su composición hay importantes enzimas con actividades fungicidas y antibacterianas (lisozima, lactoferrina, lactoperidoxidase y polipéptidos ricos en histidina). Además, estas enzimas, según muchos estudios, también impiden la adhesión de bacterias al epitelio oral.

La saliva es naturalmente eliminada mediante la deglutición de la persona y es un proceso importante para la eliminación de los restos alimentares, microorganismos y las células descamadas de las mucosas bucales. Ese ciclo sirve como un "enjuague" para mantener la boca limpia y reducir la colonización bacteriana. Existen informes que comprueban que los pacientes, con SS e hipofunción salivar severa, presentan un aumento de la proporción de Steptococcus mutans y Lactobacillus y la frecuencia de Candida.

La relación directa entre el SS y las enfermedades periodontales todavía no están claras. Por otro lado, la relación con el aumento del número de caries ya está bien definida y estudiada. Un estudio reciente comparó la salud periodontal de 24 pacientes que sufren de SS, 27 pacientes que sufrían de SS y más otra enfermedad auto-inmune, y 29 pacientes del grupo de control que solamente se quejaban de xerostomía, mostrando que no hay diferencias significativas de los tejidos periodontales entre los 3 grupos estudiados.

Otro indicio muy observado en el SS es que la xerostomía lleva a dificultades en la retención de prótesis dentarias, por eso muchas veces se hacen necesarios tratamientos de rehabilitación oral más costosos, especialmente en los pacientes de más edad.

Otras quejas importantes son la irritación bucal persistente, la adherencia de los alimentos en las superficies orales, las rajaduras en la lengua, el acumulo de placa bacteriana, la disfagia, la queilitis angular y el paladar anormal, muy semejante a los casos de disgeusia idiopática.

En pacientes ambulatoriales, la principal causa subyacente de los que sufren de SS es la sialoadenitis aguda. Generalmente son infecciones por estafilococos o por neumococos. Vienen acompañadas de dolor agudo, trismus, hinchazón local, linfonodos palpables y fiebre.

Xerosis adicionales

En pacientes del sexo femenino la sequedad vaginal puede resultar en escozor y dispareunia. 1 Un estudio en 169 pacientes encontró estos síntomas en 26%. 23 Entretanto, un estudio anterior que comparó 51 mujeres con SS con 57 grupos de control saludables no encontró diferencias en la fertilidad, paridad, o vida reproductiva de los dos grupos. Atrofia vaginal y reducción del moco cervical estuvo relacionado a la edad y menopausia en este estudio, pero no se correlacionaba a ninguna manifestación clínica o serológica del SS. 54

En pacientes con SS, la reducción o ausencia de las secreciones del tracto respiratorio puede llevar a la sequedad de la nariz, garganta, y tráquea, que resulta en ronquera persistente y tos crónica y no productiva. El comprometimiento de las glándulas de la piel lleva a la sequedad de las mismas. Vasculitis limitada a la piel puede manifestarse con púrpura o urticaria y algunas veces se asocia a otras manifestaciones sistémicas y a la presencia de anticuerpos anti-Ro/SSA. Los hallazgos histológicos más frecuentes son de vasculitis leucocitoclástica, 22 caracterizada por inflamación con necrosis neutrofílica de pequeños vasos de la piel, generalmente resultando en púrpura palpable, con discretas lesiones palpables.

Importancia de la precisión en el diagnóstico

Aunque el diagnóstico sea frecuentemente sospechado, un diagnóstico preciso y precoz puede ayudar en la prevención, de modo que se pueda prevenir y tratar en tiempo varias de sus complicaciones. Por ejemplo, la restauración de la función salival puede aliviar los síntomas de boca seca y puede prevenir o volver más lenta la evolución de las complicaciones orales del SS, incluyendo las caries, candidiasis oral, y enfermedad periodontal. La sequedad ocular severa no tratada puede resultar en perforación corneal, que puede llevar a la pérdida de visión. El diagnóstico precoz puede contribuir para el rápido reconocimiento y tratamiento de serias complicaciones sistémicas del SS como el linfoma maligno y la enfermedad intersticial pulmonar. El retrazo en el diagnóstico puede también determinar ansiedad y afectar al paciente psicológicamente.

Un diagnóstico apropiado del SS depende del reconocimiento de sus manifestaciones clínicas, eliminación de las alternativas del diagnóstico diferencial, y de la distinción entre el SS primario y secundario. Por ejemplo, el aumento recurrente de las parótidas está más presente en el SS aislado de que asociado a la artritis reumatoide. Además, linfadenopatía, púrpura, fenómeno de Raynaud, comprometimiento renal, y miositis ocurren con más frecuencia en el SS primario.

Criterio del diagnóstico

Aunque la biopsia de las glándulas salivales menores ha sido considerada el “estándar de oro” para el diagnóstico del SS, nuevos criterios permiten la clasificación del SS sin que sea necesario este procedimiento. Un consenso de un comité americano-europeo modificó recientemente los criterios que tienen 95% de sensibilidad y especificidad para el SS 55 (Tabla 2). Estos criterios abarcan aspectos objetivos y subjetivos de las manifestaciones de sequedad, presencia de anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB, y características histopatológicas de la biopsia de las glándulas salivales menores. De los 6 criterios presentados en la Tabla 2, 4 deben estar presentes para establecer el diagnóstico, considerando que 1 de los 4 debe ser una medida objetiva (examen histopatológico o investigación de anticuerpos). 57 El uso de los criterios europeos modificados 55 pueden ofrecer un diagnóstico precoz y preciso, pudiendo ser usado para pacientes en ensayos clínicos terapéuticos.

Tabla 2. Criterios para el Síndrome de Sjögren de la Comunidad Europea modificados por el Grupo de Consenso Europeo-Americano

Síntomas de ojo seco
Señales de ojo seco (resultados anormales de los tests de Schirmer o Rosa-Bengala)
Síntomas de boca seca
Teste de función salival (flujo anormal, cintilografía o sialografía)
Biopsia de glándula salival menor (> de 1 foco)
Auto-anticuerpos (SSA o SSB)

• SS definida requiere 4 criterios, 1 de los cuales tiene que ser la biopsia positiva o la investigación de anticuerpos. Adaptado con autorización de Carsons. 56

Métodos diagnósticos

Establecer el comprometimiento oral y ocular es esencial para un diagnóstico preciso del SS. El test de Schirmer mide cuantitativamente la formación de la lágrima mediante la colocación de un papel de filtro en el saco conjuntival inferior. Si menos de 5mm del papel se humedece después de 5 minutos, el test es positivo. El puntaje del colorante rosa-de-Bengala incluye la colocación de 25 ml de la solución en el fórnix inferior de cada ojo, pidiéndose al paciente que parpadee dos veces. La lámpara de hendidura detecta entonces las áreas del epitelio conjuntival destruidas por la resecación. El conteo – suma de 3 regiones del ojo – puede definir la presencia de queratoconjuntivitis seca.

La sialometría mide el flujo salival no estimulado en un tubo calibrado durante 15 minutos; el valor normal es de más de 1,5ml. A pesar de sencillo y no invasivo no distingue las causas de la xerostomía. Otros tests incluyen la sialografía y la cintilografía de la glándula salival. Pacientes con SS muestran una distorsión del estándar normal de los dúctulos de la parótida en la sialografía, con marcada retensión del contraste. Los hallazgos cintilográficos en pacientes con SS incluyen captación y eliminación reducidas del Tc99m pertecnetato, con correlación entre los hallazgos del grado de xerostomía y la tasa del flujo salival.
La biopsia de las glándulas salivales menores permanece un test altamente específico para el componente salival del SS. Cuando se realiza de forma adecuada, el paciente siente apenas un dolor de corta duración, con cicatrización rápida y total. La sialadenitis focal linfocítica, definida como múltiplos y densos agregados de 50 o más linfocitos (1 foco) en áreas vasculares o peri-vasculares. Es el hallazgo histopatológico característico del SS. Pacientes con SS cuya mayor queja es el edema persistente de la glándula parótida debe ser sometido a biopsia de esta glándula, en vez de las glándulas salivales menores, si se sospecha de linfoma. 44

Hallazgos de laboratorio y serológicos asociados al SS incluyen hipergamaglobulinemia difusa, que está presente en 80% de los pacientes con la enfermedad. Varios anticuerpos están entre las inmunoglobulinas cuyos niveles son elevados, incluyendo factores reumatoides, factores antinucleares y anticuerpos para los antígenos celulares extraíbles Ro/SSA y La/SSB. El Anti-Ro no es específico para el SS, puede ocurrir en desordenes auto-inmunes, particularmente LES. Entretanto, pacientes con LES que tienen anti-La/SSB, generalmente tienen SS.
En aproximadamente 20% de los pacientes con SS, hay presencia de crioglobulinas, consistiendo en inmunoglobulinas crioprecipitadas de IgM monoclonal, con actividad de factor reumatoide. 40

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial del SS incluye condiciones y medicaciones que producen queratoconjuntivitis seca, xerostomía y aumento de las parótidas. La xerostomía puede ser causada por amiloidosis, diabetes mellitus, sarcoidosis, SS, infecciones virales, trauma o irradiación, puede aun ser psicogénica. Algunas drogas pueden producir xerostomía, incluyendo las anti-hipertensivas, parasimpaticolíticas y agentes psicoterápicos.
Ojos secos pueden ser causados por amiloidosis, inflamación (blefaritis crónica, o conjuntivitis, penfigoide o síndrome de Stevens-Johnson), SS, condiciones neurológicas que alteran la función de las glándulas lagrimales o del párpado, sarcoidosis, toxicidad por drogas o quemadura, y una variedad de otras condiciones (anestesia corneal, anormalidad para guiñar, hipovitaminosis A, cicatriz en el párpado o trauma).

Aumento bilateral de las parótidas puede ser el resultado de enfermedades endocrinas (acromegalia o hipofunción gonádica), enfermedades metabólicas (pancreatitis crónica, diabetes mellitus, cirrosis hepática, o hiperlipidemias), SS o infecciones virales [HIV, hepatitis C o parotiditis (paperas)].

Cuando la queratoconjuntivitis seca o xerostomía ocurren aisladamente, se deben excluir causas como deficiencias nutricionales, drogas o condiciones clínicas como infecciones, enfermedades endocrinas o degenerativas.

El diagnóstico diferencial es particularmente importante para el tratamiento de las manifestaciones sistémicas del SS. Diferenciar el SS del AR, LES, esclerodermia, y otras enfermedades reumáticas puede ser problemático, una vez que todas estas condiciones pueden iniciarse con manifestaciones inespecíficas, como artralgias, mialgias, fiebre baja y fenómeno de Raynaud. También es extremamente importante excluir otras enfermedades que pueden afectar las glándulas exocrinas, como sarcoidosis, amiloidosis, HIV y linfoma.
El objetivo del rastreamiento del SS es el de eliminar las posibilidades del diagnóstico diferencial y documentar las características específicas del SS (Tabla 3). El estudio completo involucra la coordinación de varios especialistas, además del reumatólogo, para una evaluación apropiada de los ojos, cavidad oral, cabeza y pescuezo.

Tabla 3. Investigación para Síndrome de Sjögren

Ocular:

Test de Schirmer
Examen de lámpara de hendidura con colorante vital
Break up time de la lágrima

Oral:

Examen odontológico
Flujo salival
Cintilografía salival
Biopsia de glándula salival menor

Sistémico:

Historia completa y examen físico
Hemograma completo, VHS, enzimas hepáticas, creatinina, FAN, FR, anti-Ro/SSA, Anti- La/SSB, Ig total, IgM,IgG,IgA, electroforesis proteínas plasmáticas,TSH, EAS
Rayo X tórax

Otros (si indicados):

US o RM de las glándulas parótidas
Biopsia de medula ósea o linfonodo
Tests de laboratorio adicionales
Reumatológicos (anti-DNA, complemento, anti-Sm/RNP, ECA
Anticuerpos órganos-específicos (tiroides, hígado y neurológico)
Virales (hepatitis B y C, EBV y HIV)

Tratamiento

El tratamiento del SS es básicamente sintomático, objetivando el reconocimiento y tratamiento precoz de las complicaciones de la enfermedad. Tiene como objetivo limitar la lesión resultante de la xerostomía y queratoconjuntivitis crónicas. Productos para la reposición de la humedad pueden ser eficaces para pacientes con síntomas leves a moderados. 18 El receptor muscarínico M3, localizado en las células acinares de las glándulas lagrimales y salivales, está involucrado en el lagrimeo y en la salivación. Una vez que la mayoría de los pacientes con SS generalmente tienen una función de células acinares residual, el tratamiento con agonistas muscarínicos como clorhidrato de pilocarpina y clorhidrato de cevimelina tienen efectos terapéuticos para la xerostomía y la queratoconjuntivitis seca. 38,39

Enfermedad ocular

Uso frecuente de substitutos de la lágrima ayudan a sustituir la humedad, y formulaciones libres de preservativos ayuda a evitar la irritación que pode surgir por su uso frecuente. Aunque ungüentos lubricantes y pequeñas perlas de metilcelulosa tienen una mayor duración, generalmente son más usados durante la noche, pues pueden causar visión borrosa.
Oclusión temporal del punto lagrimal con la inserción de tapones de colágeno o silicona, o oclusión definitiva con eletrocauterización, pueden ser usadas para bloquear el drenaje de la lágrima, reteniendo las lágrimas existentes. La humedad presente puede también ser mantenida mediante anteojos con cámaras especialmente construidas. A pesar de la poca aceptación por parte de los pacientes, estos instrumentos pueden ser bastante útiles en determinadas condiciones ambientales, como en el viento. Lentes de contacto gelatinosas pueden ser útiles, pero hay el riesgo de infección. Esta puede surgir como un súbito empeoramiento de los síntomas y producción excesiva de moco, por eso debe ser rápidamente tratada. Soluciones oftálmicas conteniendo corticosteroide deben ser evitadas, pues pueden determinar lesiones corneales y predisponer a infecciones.

Blefaritis, o inflamación de las gandulas meibomianas, es una posible complicación del ojo seco y puede ser tratada con compresas tibias, limpieza de los párpados y, si necesario, antibiótico tópico.

En los pacientes cuya resecación ocular no es adecuadamente controlada mediante la preservación de la humedad o por métodos de reposición de la lágrima, debe ser usarse secretagogos. Estos pueden aumentar la secreción a través de la estimulación de receptores muscarínicos de las glándulas salivales o de otros órganos. Entretanto, debemos estar atentos a esta forma de tratamiento (prescripción de secretagogos) en pacientes con asma, glaucoma de ángulo estrecho, iritis aguda, enfermedad cardiovascular severa, enfermedad biliar, nefrolitiasis, diarrea o úlcera péptica. Actualmente se aprobaron dos agentes y están disponibles para uso como secretagogos en el SS: pilocarpina cevimelina. 45,60
Estimulando los subtipos de receptores M1 y M3 de las células acinares y ductales de las glándulas lagrimales y salivales, la pilocarpina y la cevimelina son opciones terapéuticas para el alivio de la boca y ojos secos que acompaña el SS. Su mecanismo de acción puede ayudar en la prevención de la apoptosis e impedir las lesiones provocadas por citocinas pro-inflamatorias, además de optimizar la función de las células glandulares residuales de pacientes con SS. El agonista muscarínico clorhidrato de pilocarpina es un potente estimulante de la secreción de las glándulas exocrinas, y su actividad como sialagogo es conocida hace más de un siglo. 61,62 Los efectos adversos de la pilocarpina, principalmente sudoresis excesiva y náuseas, están relacionados a sus propiedades de estímulo secretorio. Como un agente parasimpaticomimético, la pilocarpina tiene posibles efectos cardiovasculares y pulmonares, lo que puede limitar su uso en determinados pacientes (aquellos en uso de beta-bloqueadores o en los asmáticos, por ejemplo). 45 Bradicardia y taquicardia ya fueron descritas con el uso de pilocarpina. 63

Estudios clínicos en fase 3 del más nuevo agonista muscarínico cevimelina tuvieron como efecto adverso más común sudoresis de leve a moderada severidad, con una incidencia de aproximadamente la mitad de la observada con la pilocarpina. 64 Una comparación entre las propiedades de estos agentes está demostrada en la Tabla 4.

Clorhidrato de pilocarpina 5mg cuatro veces al día por 12 semanas mejoró la evaluación global de la sequedad ocular en 373 pacientes con SS primario y secundario, con significancia estadística, cuando comparado con placebo. El efecto colateral más observado fue sudoresis. 62 Un ensayo comparando cevimelina en las dosis de 30 o 15mg tres veces al día con placebo mostró mejora estadísticamente significante en las condiciones del ojo seco en pacientes con SS y queratoconjuntivitis seca. Los pacientes tratados con 30mg tres veces al día por 12 semanas relataron mejora en la evaluación global de los ojos secos cuando comparados con placebo (p=.0453). Aquellos con síntomas más persistentes y perjudiciales tuvieron las mayores tasas de mejora después de 12 meses (43% de estos contra 26% de los que usaron placebo [.008]). La incidencia de casos adversos serios fue comparable en los grupos con cevimelina y placebo, con los casos adversos registrados más frecuentes debido a los efectos muscarínicos esperados de la cevimilina (náuseas y sudoresis). 65

Tabla 4. Comparación entre los agonistas muscarínicos orales para tratamiento del Síndrome de Sjögren. Adaptado de Carsons. 56

Atributo Clorhidrato de Pilocarpina Clorhidrato de cevimelina
Presentación comprimidos cápsula
Dosificación 5mg 30mg
Media-vida aprox. 1 hora aprox. 5 hs
Inicio de acción 1 h 1,5 – 2hs
Efectos muscarínicos(%) sudoresis excesiva(40) sudoresis excesiva(19), náusea(10), rinitis(9), náusea(14), rinitis(11),
diarrea(9) diarrea(10)

Enfermedad oral

Las manifestaciones del SS e deben a la reducción de las secreciones salivales, por lo tanto, el tratamiento tiene como objetivo minimizar la xerostomía con uso de substitutos de la saliva, estímulo de la secreción salival, y prevención de las caries dentales y de las infecciones que puedan resultar de la xerostomía. 66 No todos los pacientes aceptan substitutos de la saliva, pues los consideran de acción muy corta y poco apetitosos. Los substitutos de la saliva deben, entretanto, ser prescritos a los pacientes con sequedad severa y sin ninguna reserva salivar. El gel humidificante Oralbalance tiene acción prolongada y es más adecuado para uso nocturno.

Cuidados con los dientes son obligatorios, incluyendo exámenes frecuentes y aplicaciones de fluor en casa y en el consultorio dentario. Algunos síntomas pueden resultar de candidiasis oral, que debe ser tratada con nistatina. Como la suspensión oral tiene una cantidad significativa de sucrose, que no es apropiada para los pacientes con SS, una alternativa son los óvulos vaginales de nistatina, que deben ser disueltos en la boca. Clotrimazole, en la forma de pastillas, tomadas 5 veces al día, por 14 días, es otra forma de tratamiento. 56 Crema con base de nistatina o clotrimazole puede ser usada para la queilitis angular. 67 Pacientes con SS deben, si posible, evitar diuréticos, anti-hipertensivos, anti-depresivos y anti-histamínicos, que puedan empeorar la hipofunción salival.

Generalmente, el flujo salival aumenta 15 minutos después de la administración de pilocarpina oral, con pico de flujo salival mantenido por 4 horas o más. 66 Un ensayo español reciente hizo un test con clorhidrato de pilocarpina, en la dosis de 5mg, en solución oftalmológica, por vía sublingual, para la xerostomía, en 60 pacientes con SS primario. De 46 pacientes con bajo flujo salival (< 1,5mL) pre-tratamiento, 22 aumentaron el flujo (> 1,5mL) después del tratamiento. Los autores supusieron que aquellos que responden tienen alguna capacidad residual de sus glándulas salivales. 68

Un trabajo controlado reciente usando clorhidrato de cevimelina, en la dosis de 30 o 60mg tres veces al día, comparado con placebo, encontró mejora con significancia estadística en las dos dosificaciones después de 6 semanas de tratamiento. De los que usaron 30mg y 60mg, 66% y 67%, respectivamente, tuvieron mejora de la sensación de boca seca (p=.004 y .02, respectivamente). La reducción del uso de saliva artificial se encontró al final del trabajo en 19% y 4% de los pacientes tratados con 60mg y 30mg de cevimelina, respectivamente; ninguno de los pacientes del grupo de control redujo el uso de saliva artificial. 61

Interferon alfa humano natural, administrado en la dosis de 150 UI tres veces al día por 12 semanas, mostró mejora significativa en la secreción salival y en la mejora de las quejas de xerostomía, cuando comparados con placebo. 69 Aunque esta administración oral no haya mostrado los efectos observados cuando se utiliza dosis parenterales de esta droga, trabajos adicionales son necesarios para confirmar su seguridad y eficacia en el tratamiento del SS.
Los pacientes deben ser educados cuanto a medidas ambientales que puedan mejorar la humedad, como el uso de humidificadores. Deben, de otra forma, evitar sistemas de calentamiento o aire acondicionado, que provocan sequedad. Deben utilizar productos libres de azúcar. Uso de pastillas con fuerte sabor a limón y mascar chicles son hábitos útiles. Pacientes con SS deben beber agua regularmente.

Enfermedad sistémica

Anti-inflamatorios no hormonales generalmente producen alivio de los síntomas musculoesqueléticos discretos, de la misma forma que el edema de las parótidas. Drogas modificadoras de la enfermedad, semejantes a las usadas en el AR, solamente son raramente prescritas, una vez que la enfermedad erosiva no es común. La hidroxicloroquina se ha presentado como favorable en la mejora de las manifestaciones de hiperreactividad inmunológica de pacientes con SS primario; pero, el beneficio demostrado clínicamente es inexistente. 70 La hidroxicloroquina se usa también para el tratamiento de las artralgias, mialgias y síntomas constitucionales. En un pequeño estudio inicial se demostró su eficacia en las manifestaciones de hiperreactividad inmunológica, como hipergamaglobulinemia y niveles de auto-anticuerpos, pero su eficacia a largo plazo todavía precisa mejor estudio. 71 El uso de corticosteroides se limita generalmente al tratamiento de las manifestaciones extraglandulares severas del SS. En raros casos, un pequeño curso de corticosteroide puede aliviar síntomas de dolor e incapacidad articulares más severos. Prurito y vasculitis leucocitoclástica leve pueden ser tratados con uso intermitente de crema de corticosteroide. Dosis moderadas de corticosteroide oral pueden ser usadas para supresión inicial de lesiones ulceradas o necróticas por vasculitis. Esta droga también puede ser considerada en los casos de acidosis tubular renal que no respondieron a la terapia de reposición, o en la insuficiencia renal. Glomerulonefritis membranoproliferativa puede ser tratada inicialmente con prednisona.
Bajas dosis de anti-depresivos tricíclicos pueden ser útiles para mejorar el sueño de pacientes con fibromialgia, pero su uso es generalmente problemático, debido a la tendencia a empeorar la sequedad de la boca. Otros hipnóticos, ansiolíticos, y anti-depresivos pueden ser tentados. Pacientes con fibromialgia deben ser orientados cuanto a la realización de ejercicios físicos regularmente, incluyendo caminata y estiramiento, y pueden beneficiarse cuando encaminados a un fisioterapeuta o fisiólogo. Terapia para miofascitis, incluyendo estiramiento pasivo, masaje, calor, acupuntura e infiltraciones locales de anestésicos como lidocaina en los puntos dolorosos, pueden ofrecer mejora para el dolor muscular de la fibromialgia. 72

Aunque todavía en fase de investigación, 73 terapia con inmunosupresores para uso prolongado en el SS, todavía no confirmó su beneficio. 5 En ensayos previos, ni ciclosporina oral, ni metotrexate, a pesar de la mejora de los síntomas subjetivos, mostraron afectar el flujo lagrimal o salival de forma significativa; estos agentes tienen efectos tóxicos moderados. Drogas inmunosupresoras deben ser usadas con cautela en pacientes con desórdenes crónicas y no fatales, como el caso del SS.

El comprometimiento hepático es raro, afectando 5% de los pacientes con SS. En los casos de cirrosis biliar primaria se puede usar el ácido ursodeoxicólico. 66 En las formas persistentes y progresivas con elevación de las enzimas hepáticas, prednisona y azatioprina pueden ser necesarias. También rara, la gastritis atrófica crónica ocurre en algunos pacientes con SS. 66 Reflujo gastroesofágico puede ser manejado con anti-ácidos, bloqueadores H2 o inhibidores de bomba de protones.

Medidas no farmacológicas para mejorar la resecación de la piel incluyen cuidados con la piel después de bañarse, con aplicación de humidificante. Uso de ropas livianas, no apretadas, en los casos de púrpura hiperglobulinemica. Humidificación, secretagogos, y guaifenesina pueden mejorar la xerotráquea.

Sumario

El síndrome de Sjögren es una enfermedad auto-inmune común cuyo diagnóstico y tratamiento frecuentemente se realizan con retraso. Como la enfermedad es sistémica, puede exhibir un espectro amplio de manifestaciones clínicas que contribuyan para el retraso y confusión en el tratamiento. Los pacientes generalmente son enviados a diversos especialistas, incluyendo reumatólogos, clínicos generales, oftalmólogos y dentistas. Frecuentemente esto médicos solo ven parte de todo el cuadro, dificultando el diagnóstico. Un mayor conocimiento del SS y sus varias manifestaciones estimula una visión más amplia para el diagnóstico de la enfermedad. El uso de criterios refinados, recientemente establecidos, puede auxiliar en la identificación precoz de los pacientes con el SS.

Aunque benigno y sin riesgo de mortalidad, los pacientes deben ser prescritos apropiadamente para mejorar su calidad de vida y evitar complicaciones.

Desgraciadamente, ningún tratamiento puede reducir la infiltración linfocítica glandular que contribuye para la disfunción exócrina en el SS. Reposición de la humedad y métodos de preservación, como substitutos de la lágrima y saliva y lociones hidratantes pueden auxiliar no alivio de la sequedad oral y ocular estimulando secreciones exócrinas. Corticosteroides y terapéuticas específicas que afecten determinados órganos o sistemas (ácido ursodeoxicólico y gamaglobulina para el comprometimiento hepático y neurológico, respectivamente) pueden ser utilizados para manifestaciones sistémicas de la enfermedad. El uso de modalidades diagnósticas y terapéuticas pueden ayudar a reducir el tiempo hasta el diagnóstico y preservar la salud y calidad de vida de los pacientes con SS.

Traducción: Chiara Mazzoni, e-mail – chiara@ism.com.br

Referencias

1. Anaya JM, Talal N. Sjögre´s syndrome. In: Kassirer JP, Greene HL, eds. Current Therapy in Adult Medicine. 4th ed. Baltimore, Md: Mosby; 1997: 1291-1298.

2. Papiris SA, Maniati M, Constantopoulos SH, et al. Lung involvement in primary Sjo¨ gren’s syndrome is mainly related to the small airway disease. Ann Rheum Dis. 1999;58:61-64.

3. Tsokos M, Lazarou SA, Moutsopoulos HM. Vasculitis in primary Sjögre´s syndrome: istologic classification and clinical presentation. AmJClin Pathol. 1987;88:26-31.

4. Tumiati B, Casoli P, Parmeggiani A. Hearing loss in the Sjo¨gren syndrome. Ann Intern Med. 1997; 126:450-453. 5. Vlachoyiannopoulos PG. Therapy of Sjögre´s syndrome: new aspects and future directions. Ann Med Interne (Paris). 1998;149:49-53.

6. Dafni UG, Tzioufas AG, Staikos P, et al. Prevalence of Sjögre´s syndrome in a closed rural community. Ann Rheum Dis. 1997;56:521-525.

7. Skopouli FN, Dafni U, Ioannidis JP, Moutsopoulos HM. Clinical evolution, and morbidity and mortality of primary Sjögre´s syndrome. Semin Arthritis Rheum. 2000;29:296-304.

8. Manthorpe R, Asmussen K, Oxholm P. Primary Sjögre´s syndrome: diagnostic criteria, clinical features, and disease activity. J Rheumatol. 1997; 24(suppl):8-11.

9. Strand V, Talal N. Advances in the diagnosis and concept of Sjögre´s syndrome (autoimmune exocrinopathy). Bull Rheum Dis. 1979-1980;30: 1046-1052.

10. Robinson CP, Yamachika S, Bounous DI, et al. A novel NOD-derived murine model of primary Sjögren´s syndrome. Arthritis Rheum. 1998;41:150- 156.

11. Fox RI, Kang HI. Pathogenesis of Sjögre´s syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 1992;18:517- 538.

12. Boumba D, Skopouli FN, Moutsopoulos HM. CytokinemRNAexpression in the labial salivary gland tissues from patients with primary Sjögre´s syndrome. Br J Rheumatol. 1995;34:326-333.

13. Tengne´r P, Halse A-K, Haga H-J, Jensson R, Wahren-HerleniusM.Detection of anti-Ro/SSA and anti-La/SSB autoantibody–producing cells in salivary glands from patients with Sjögre´s syndrome. Arthritis Rheum. 1998;41:2238-2248.

14. Moutsopoulos HM. Sjögre´s syndrome: autoimmune epithelitis. Clin Immunol mmunopathol.
1994;72:162-165.

15. Abu-Helu RF, Dimitriou ID, Kapsogeorgou EK, Moutsopoulos HM, Manoussakis MN. Induction of salivary gland epithelial cell injury in Sjögre´s syndrome: in vitro assessment of T cell-derived cytokines and Fas protein expression. J Autoimmun. 2001;17:141-153.

16. Dimitriou ID, Kapsogeorgou EK, Moutsopoulos HM,Manoussakis MN. CD40 on salivary gland epithelial cells: high constitutive expression by cultured cells from Sjögre´s syndrome patients indicating their intrinsic activation. Clin Exp Immunol. 2002;127:386-392.

17. Pe´rez-E B, Kraus A, Lo´pez G, Cifuentes M, Alarco´n- Segovia D. Autoimmune thyroid disease in primary Sjögre´s syndrome. Am J Med. 1995;99: 480-484.

18. Kassan SS. Managing dry eyes and dry mouth in Sjögre´s syndrome. Am J Manag Care. 2001;7 (suppl):S444-S450.

19. Bonafede RP, Downey DC, Bennett RM. An association of fibromyalgia with primary Sjögre´s syndrome: a prospective study of 72 patients. J Rheumatol. 1995;22:133-136.

20. Ostuni P, Botsios C, Sfriso P, et al. Prevalence and clinical features of fibromyalgia in systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, and Sjögren´s syndrome. Minerva Med. 2002;93:203- 209.

21. Castro-Poltronieri A, Alarcon-Segovia D. Articular manifestations of primary Sjögre´s syndrome. J Rheumatol. 1983;10:485-488.

22. Anaya JM, Talal N. Sjögre´s syndrome and connective tissue diseases associated with other immunologic disorders. In: KoopmanW, ed. Arthritis and Allied Conditions. 13th ed. Philadelphia, Pa: Williams & Wilkins; 1997:1561-1580.

23. Al-Hashimi I, Khuder S, Haghighat N, Zipp M. Frequency and predictive value of the clinical manifestations in Sjögre´s syndrome. J Oral Pathol Med. 2001;30:1-6.

24. Franquet T, Dý´az C, Domingo P, et al. Air trapping in primary Sjögre´s syndrome: orrelation of expiratory CT with pulmonary function tests. J Comput Assist Tomogr. 1999;23:169-173.

25. Tsianos EB, Chiras CD, Drosos AA, Moutsopoulos HM. Oesophageal dysfunction in patients with primary Sjögre´s syndrome. Ann Rheum Dis. 1985;44:610-613.

26. Ramirez-Mata M, Pena-Ancira FF, Alarcon- Segovia D. Abnormal esophageal motility in primary Sjögre´s syndrome. J Rheumatol. 1976;3: 63-69.

27. Haddad J, Deny P, Munz-Gotheil C, et al. Lymphocytic sialadenitis of Sjögre´s syndrome associated with chronic hepatitis C virus liver disease. Lancet. 1992;339:321-323.

28. Tu WH, Shearn MA, Lee JC, Hopper J Jr. Interstitial nephritis in Sjögre´s syndrome. Ann Intern Med. 1968;69:1163-1170.

29. Cohen EP, Bastani B, Cohen MR, et al. Absence of H(+)-ATPase in cortical collecting tubules of a patient with Sjögre´s syndrome and distal renal tubular acidosis. JAmSoc Nephrol. 1992;3:264-271.

30. Shearn MA, Tu W. Nephrogenic diabetes insipidus and other defects of tubular function in Sjögren´s syndrome. Am J Med. 1965;39:312.

31. Wrong OM, Feest TG, Maclver AG. Immunerelated potassium-losing interstitial nephritis:
a comparison with distal renal tubular acidosis. Q J Med. 1993;86:513-534.

32. Bloch KJ, BuchananWW,Wohl MJ, Bunim JJ. Sjögren´s syndrome: a clinical, pathological, and serological study in 62 cases. Medicine (Baltimore). 1965;44:187-231.

33. Bailey RR, Swainson CP. Renal involvement in Sjögren´s. N Z Med J. 1986;99:579-580.

34. Talal N, Zisman E, Schur PH. Renal tubular acidosis, glomerulonephritis and immunologic factors in Sjögre´s syndrome. Arthritis Rheum. 1968; 11:774-786.

35. Gemignani F, Marbini A, Pavesi G, et al. Peripheral neuropathy associated with primary Sjögren´s syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994;57:983-986.

36. Alexander GE, Provost TT, Stevens MB, Alexander EL. Sjögre´s syndrome: central nervous system manifestations. Neurology. 1981;31:1391-1396.

37. Kassan SS, Thomas TL, Moutsopoulos HM, et al. Increased risk of lymphoma in sicca syndrome. Ann Intern Med. 1978;89:888-892.

38. Freimark B, Fantozzi R, Bone R, Bordin G, Fox R. Detection of clonally expanded salivary gland lymphocytes in Sjögre´s syndrome. Arthritis Rheum. 1989;32:859-869.

39. Voulgarelis M, Moutsopoulos HM. Malignant lymphoma in primary Sjögre´s syndrome. Isr Med Assoc J. 2001;3:761-766.

40. Tzioufas AG, Boumba DS, Skopouli FN, Moutsopoulos HM. Mixed monoclonal cryoglobulinemia and monoclonal rheumatoid factor crossreactive idiotypes as predictive factors for the development of lymphoma in primary Sjögre´s syndrome. Arthritis Rheum. 1996;39:767-772.

41. Daniels TE, Whitcher JP. Association of patterns of labial salivary gland inflammation with keratoconjunctivitis sicca: analysis of 618 patients with suspected Sjögre´s syndrome. Arthritis Rheum. 1994;37:869-877.

42. Zulman J, Jaffe R, Talal M. Evidence that the malignant lymphoma of Sjögre´s syndrome is a monoclonal B-cell neoplasm. N Engl JMed. 1978; 299:1215-1220.

43. Ravald N, List T. Caries and periodontal conditions in patients with primary Sjögre´s syndrome. Swed Dent J. 1998;22:97-103.

44. Scully C. Sjögre´s syndrome: clinical and laboratory features, immunopathogenesis, and management. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1986; 62:510-523.

45. Fox PC, Atkinson JC, Macynski AA, et al. Pilocarpine treatment of salivary gland hypofunction and dry mouth (xerostomia). Arch Intern Med. 1991; 151:1149-1152.

46. MacKay BJ, Denepitiya L, Iacono VJ, Krost SB, Pollock JJ. Growth-inhibitory and bactericidal effects of human parotid salivary histidine-rich polypeptides on Streptococcus mutants. Infect Immun. 1984;44:695-701.

47. Main BE, Calman KC, FergusonMM,et al. The effect of cytotoxic therapy on saliva and oral flora. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1984;58:545-548.

48. Epstein JB, Truelove EL, Izutzu KT. Oral candidiasis: pathogenesis and host defense. Rev Infect Dis. 1984;6:96-106.

49. Williams RC, Gibbons RJ. Inhibition of streptococcal attachment to receptors on human buccal epithelial cells by antigenically similar salivary glycoproteins. Infect Immun. 1975;11:711-718.

50. Almsta°hl A, Kroneld U, Tarkowski A, Wikstro¨mM. Oral microbial flora in Sjögre´s syndrome. J Rheumatol. 1999;26:110-114.

51. Boutsi EA, Paikos S, Dafni UG, Moutsopoulos HM, Skopouli FN. Dental and periodontal status of Sjögren´s syndrome. J Clin Periodontol. 2000;27: 231-235.

52. Astor FC, Hanft KL, Ciocon JO. Xerostomia: a prevalent condition in the elderly. Ear Nose Throat J. 1999;78:476-479.

53. Henkin RI, Schechter PJ, Hove R, Mattern CF. Idiopathic hypogeusia with dysgeusia, hyposmia, and dysosmia: a new syndrome. JAMA. 1971; 217:434-440.

54. Skopouli FN, Papanikolaou S, Malamou-MitsiV, PapanikoaouN, MoutsopoulousHM.Obstetricandgynaecological profile in patients with primary Sjögre´s
syndrome. Ann Rheum Dis. 1994;53:569-573.

55. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, et al. Classification criteria for Sjögre´s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis. 2002;61:554-558.

56. Carsons S. A review and update of Sjögre´s syndrome: manifestations, diagnosis, and treatment. Am J Manag Care. 2001;7:S433-S443.

57. Vitali C, Bombardieri S, Moutsopoulos HM, et al. Preliminary criteria for the classification of Sjögren´s syndrome: results of a prospective concerted action supported by the European Community. Arthritis Rheum. 1993;36:340-347.

58. Bacman S, Perez Leiros C, Sterin-Borda L, et al. Autoantibodies against lacrimal gland M3 muscarinic acetylcholine receptors in patients with primary Sjogren’s syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998;39:151-156.

59. Iwabuchi Y, Masuhara T. Sialogogic activities of SNI-2011 compared with those of pilocarpine and McN-A-343 in rat salivary glands: identification of a potential therapeutic agent for treatment of Sjögre´s syndrome. Gen Pharmacol. 1994;25:123-129.

60. Fife RS, Chase WF, Dove RK, et al. Cevimeline for the treatment of xerostomia in patients with Sjögren´s syndrome: a randomized trial. Arch Intern Med. 2002;162:1293-1300.

61. Fox RI, Petrone D, Condemi J, Fife R, Dalgin P. Randomized, placebo-controlled trial of SNI- 2011, a novel M3 muscarinic receptor agonist, for treatment of Sjögre´s syndrome [abstract]. Arthritis Rheum. 1998;41:S80. Abstract 288.

62. Vivino FB, al-Hashimi I, Khan Z, et al, for the P92-01 Study Group. Pilocarpine tablets for the treatment of dry mouth and dry eye symposium in patients with Sjo¨gren syndrome: a randomized, placebo-controlled, fixed-dose, multicenter trial. Arch Intern Med. 1999;159:174-181.

63. Salagen Tablets (pilocarpine) product information. In: Physicians’ Desk Reference. 58th ed.
Montvale, NJ: Medical Economics Co; 2004:2130- 2132.

64. EVOXAC Capsules (cevimeline hydrochloride). In: Physicians’ Desk Reference. 58th ed. Montvale, NJ: Medical Economics Co; 2004:1182-1184.

65. Petrone D, Condemi JJ, Fife R, Gluck O, Cohen S, Dalgin P. A double-blind, placebo-controlled study of cevimeline in Sjögre´s syndrome patients with xerostomia and keratoconjunctivitis sicca. Arthritis Rheum. 2002;46:748-754.

66. Moutsopoulos NM, Moutsopoulos HM. Therapy of Sjögre´s syndrome. Springer Semin Immunopathol. 2001;23:131-145.

67. Al-Hashimi I. The management of Sjögre´s syndrome in dental practice. J AmDent Assoc. 2001; 132:1409-1417.

68. Rosas J, Ramos-Casals M, Ena J, et al. Usefulness of basal and pilocarpine-stimulated salivary flow in primary Sjögre´s syndrome: correlation with clinical, immunological and histological features. Rheumatology (Oxford). 2002;41:670- 675.

69. Ship JA, Fox PC, Michalek JE, Cummins MJ, Richards AB, IFN Protocol Study Group. Treatment of primary Sjögre´s syndrome with lowdose natural human interferon-alpha administered by the oral mucosal route: a phase II clinical trial. J Interferon Cytokine Res. 1999;19: 943-951
.
70. Fox RI, Dixon R, Guarrasi V, Krubel S. Treatment of primary Sjögren’s syndrome with hydroxychloroquine: a retrospective, open-label study. Lupus. 1996;5(suppl 1):S31-S36.

71. Fox RI, Chan E, Benton L, Fong S, Friedlaender M, Howell FV. Treatment of primary Sjögre´s syndrome with hydroxchloroquine.AmJMed. 1988; 85:62-67.

72. Bennet RM. Fibromyalgia complicating Sjögren´s syndrome. In: Carsons S, Harris EK, eds.
The New Sjögre´s Syndrome Handbook. New York, NY: Oxford University Press; 1998:118-
123.

73. Wall GC, Magarity ML, Jundt JW. Pharmacotherapy of xerostomia in primary Sjögre´s syndrome. Pharmacotherapy. 2002;22:621-629.

Stuart S. Kassan, MD, Clinical Professor of Medicine (Rheumatic Disease), University of Colorado Health Sciences Center, 4200WConejos Pl, Suite 314, Denver, CO 80204-1333
(e-mail: s.kassan@juno.con).

Este texto fue autorizado por sus autores para que fuese traducido integralmente, para el sitio de Lágrima-Brasil.