Especialidades

Reumatologia

I° Simposio Interdisciplinario Internacional del Síndrome de Sjögren
de LágrimaBrasil.
Rio de Janeiro – diciembre de 2005.

Conclusiones y Recomendaciones - José Ângelo Papi *

Como fui indicado por Stella De´ Carli para concluir y recomendar los principales tópicos de nuestro Simposio, lo haré llevando en cuenta el carácter indisciplinar de esta enfermedad y los aspectos más relevantes y actuales que se discutieron.

La conferencia en homenaje al Prof. Israel Bonomo, “Del Oftalmólogo al Reumatólogo – Evolución del Síndrome de Sjögren”, presentada por la Profa. Blanca Bica, logró conmover la platea al saber que la tesis de doctorado del Dr. Henrik Sjögren no fue aprobada por sus compañeros; su valor científico sólo fue reconocido años más tarde.

La Conferencia del Prof. Moutsopoulos tuvo como apertura la propuesta de un nuevo nombre para el Síndrome de Sjögren (SS) que pasaría a ser llamado “Epitelitis Auto-inmune”; la pérdida de tolerancia encontrada en esta enfermedad ocurre al nivel de los tejidos todos ellos de naturaleza epiteliales – glándulas salivales y lagrimales, epitelio pulmonar, túbulos renales, páncreas e hígado. Mostró el riesgo elevado de eclosión de linfomas en estos pacientes con relación a otras enfermedades reumáticas, que felizmente es un evento muyo raro. Las características clínicas y de laboratorio que sugieren la transformación maligna de la enfermedad son – salivales persistentemente aumentadas, vasculitis sistémica, neuropatía, linfopenia, crioglobulinemia y fracción C4 del complemento reducida. La mayor parte de estos linfomas son, no obstante, de bajo grado de malignidad y pertenecen al grupo “MALT”( mucosal associated lymphoid tissue) que tiene evolución indolente. Indicó también el rol del gene supresor de tumores p53 bien como de los niveles elevados de la Interleucina 18 (IL18) en el surgimiento de las manifestaciones sistémicas que favorecen la instalación de la referida neoplasia. Otro punto importante de la conferencia fue cuanto a la clasificación “primaria” y “secundaria” de esta enfermedad. En realidad el Síndrome de Sjögren es una enfermedad única que en la Artritis Reumatoide tiene un aspecto más benigno y en el Lupus Eritematoso y en la Esclerodermia tiene características da forma primaria; existe, por lo tanto, una superposición de dos enfermedades. Destacó, también, la naturaleza lentamente progresiva del SS, existiendo un largo periodo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico. Se refirió también a la presencia de cromosomas maternos en los pacientes con SS que pueden desencadenar en estos pacientes una forma de reacción patogénica del tipo GxH (injerto x hospedero).
Otro punto polémico de la presentación del Prof. Moutsopoulos fue el hecho de haberse posicionado a favor de la inexistencia de lesiones en el sistema nervioso central (SNC) en el SS por un mecanismo de infiltración celular mononuclear semejante al que se ve en las salivales. Los mecanismos de agresión al SNC ocurren por desmielinización – semejante a la esclerosis múltipla, o por mecanismos vasculares isquémicos, pero no se relacionan a la presencia de crioglobulinas. El Prof. destacó también que la lesión del SNC surge en pacientes con SS y Tiroiditis de Hashimoto, una vez que existe un antígeno compartido entre el tejido tiroideo y el SNC.

El Prof. Belfort nos mostró la composición de la película lagrimal que tiene una capa lipídica externa y una región interna con glicoproteínas y agua. En las personas de edad avanzada hay una reducción de esta capa lipídica, esto significa que hay ojo seco con lagrimeo aparentemente paradojal.

El Prof. Kassan destacó la existencia de 7% de manifestaciones fibromiálgicas asociadas al SS. Describió la púrpura palpable como resultado de vasculitis leucocitoclástica y la púrpura no palpable en función de plaquetopenia y gamaglobulina elevada. Parótidas permanentemente aumentadas son relacionadas con el riesgo de linfoma, pero también a la presencia de infección bacteriana local; esta complicación debe ser tratada con antibióticos por tiempo prolongado.

La Profa. Clarice citó los dos tipos principales de acometimiento pulmonar en el SS – la neumonitis linfocítica es la enfermedad intersticial pulmonar. En ambos los casos, el tratamiento con corticoides e inmunosupresores (ciclofosfamida / azatioprina /micofenolato) depende del cuadro clínico del paciente y no sencillamente de la presencia de la lesión pulmonar detectada en imágenes.

El Prof. Goldfarb alertó para la presencia de vasculitis en el SS como resultado también de farmacodermias e infecciones.

El Prof. Mario Newton trajo su experiencia en la asociación del SS con la AR; observó una alta prevalencia de esta asociación – 60% de ojo seco y 61% de boca seca.

El Prof. Portela describió las manifestaciones digestivas en el SS como dependientes de la xerosis bucal, alteraciones de motilidad esofágica, gastritis atrófica, pancreatitis, colon irritable y hasta la existencia de una enfermedad inflamatoria intestinal inespecífica.

El Prof.Moutsopulos informó que la fatiga en el SS está relacionada con alteraciones en el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal las cuales no permiten que los pacientes puedan reaccionar adecuadamente al estrés. Existe una menor producción de glicocorticoides endógenos.

La Prof. Glória habló sobre las manifestaciones neuropsiquiátricas en esta enfermedad y dijo que estos pacientes tienen disturbios cognitivos y disturbios psiquiátricos. Algunos casos presentan evidencias de agresión difusa al cerebro expresa por encefalopatía, meningitis aséptica y demencia. Los mecanismos de agresión al sistema nervioso central todavía no están bien aclarados, pero existen evidencias de mecanismos de agresión neuroinmune, con desmielinización, y de procesos relacionados con la microangiopatia. De hecho, veremos, más adelante, que las células mononucleares pueden penetrar la barrera hematoencefálica y producir lesión en ese nivel. Existen problemas psicosociales de la enfermedad que repercuten sobre los pacientes y sobre los familiares.

El Prof. Celso se refirió a la xerosis cutánea del SS que puede ser confundida con la xerosis de la piel en el climaterio de la mujer. El SS puede presentar el eritema anular centrífugo muy similar a las lesiones del LES subagudo.

El Prof. Kwitko trajo su experiencia con la utilización de la membrana amniótica en el tratamiento de las lesiones muy graves de la córnea en el SS. Existe efecto protector y antiinflamatorio local. El suero retirado de la sangre de los propios pacientes puede funcionar como las mejores lágrimas artificiales para las córneas dañadas – el suero autólogo tiene constitución muy similar a la lágrima.

El Prof.Roger destacó que dos ítens de los Criterios Europeos para diagnóstico del SS son las pruebas anti-Ro y anti-La altamente prevalentes en la enfermedad. En su casuística la gamaglobulina elevada estuvo presente en 62% de los casos, siendo de carácter monoclonal en 22%. Se detectaron los anticuerpos AFL (antifosfolípidos) en 16% y en 25% se encontró anti TPO; 15% de los casos tenían tiroiditis de Hashimoto. Los linfomas estaban presentes en 4% de los pacientes.

El Prof. Gilberto Britto habló sobre las manifestaciones neurocognitivas en el SS. Tenemos 100 billones de neuronas, cada una recibiendo 10000 sinapsis. Existe un examen neurológico convencional y un examen neurológico comportamental. Pueden ocurrir déficits comportamentales que resultan de disfunciones cerebrales. El plan de acción terapéutico debe considerar las áreas conservadas. Descartes: “pienso, luego existo”, debería ser “pienso y siento, luego existo”. Osler citaba: “el paciente que la enfermedad tiene”; es más o menos semejante a lo que también ya se dijo: “no existen enfermedades y sí enfermos”. Las manifestaciones neurocognitivas van a depender de lesiones multifocales por angiopatía o de agresiones neuroinmunes por anticuerpos antineuronales. Se forman líneas de fracturas en el cerebro, pero que pueden ser recompuestas. Los pacientes deben ser considerados como control de ellos mismos; esto quiere decir que los resultados de los exámenes deben siempre ser comparados con aquellos obtenidos previamente en el mismo paciente.

El Prof. Gabriel Freitas se detuvo en las manifestaciones neurológicas del SS. Dijo que el primer caso descrito lo hizo el propio Sjögren: fue el de una paciente con parálisis facial bilateral. La prevalencia de esas manifestaciones es aproximadamente de 20 a 25% de los casos, algunos de ellos precediendo el diagnóstico del SS. En 10 a 20% de los casos el sistema nerviosos periférico (SNP) puede verse afectado, por polineuropatía sensitiva, sensorial atáxica o de pares craneanos. El diagnóstico se confirma mediante el ENMG, pero la RNM puede revelar infiltrados en los cordones posteriores en la forma atáxica. Los anticuerpos anti fodrina están presentes en 80% de los casos con alteraciones del SNP y en 17% de casos sin manifestaciones neurológicas. La presencia de vasculitis de los vasa-nervorum se relacionan con miositis inflamatoria. Tratamiento: corticoides, GGEV(gamaglobulina intravenosa), IFN alfa.

El SNC deberá ser afectado con gran variabilidad. Puede representar una combinación de factores de riesgo vinculados a la edad de los pacientes, tales como diabetes, arteriosclerosis. Puede ocurrir la mielitis transversa, enfermedad medular crónica o neuropatía óptica. Son lesiones EM (esclerosis múltipla) similares con alteraciones en la sustancia blanca periventricular. Tratamiento: ciclofosfamida, plasmaféresis, GGEV, micofenolato mofetil.

El Prof. Lerner describió las diversas etapas evolutivas de los linfomas no Hodgkin que ocurren en el SS.

Etapa I – glándulas salivales; Etapa II – extensión de los infiltrados mononucleares para otros tejidos; Etapa III – evolución para linfoma en 5% de los casos. Linfomas indolentes, low grade. Linfomas MALT en zona marginal, extra nodal. Tratamiento: RX, QT (quimioterapia), anticuerpos monoclonales anti CD 20 (Rituximab).

El Prof. Moutsopoulos habló sobre el rol de los enterovirus (coxsakies) en la patogenia de la epitelitis auto-inmune.

Se observan linfocitos activados y las células del propio tejido epitelial acinar de la enfermedad también están activadas. Culturas de tejido obtenido de biopsia expresan MHC II , esto indica que están presentando antígenos locales. Antígenos crípticos caminan hacia la superficie de las membranas; hay producción de citocinas y quimiocinas, ICAM 1, moléculas accesorias B7, CD 40, Fas ligando – Fas. Ocurre liberación de micromoléculas (Ro/La).

Las células salivales pueden ser activadas por algunos virus – CMV, HIV, HSV, Retrovirus. Algunos virus producen SS similar - VHC, HIV, HTLV 1 y las características de estos tipos de SS son: no producen auto-anticuerpos, no existe la predominancia del sexo femenino habitualmente verificada. El infiltrado inflamatorio es del tipo difuso, sin formación de islas y las células son predominantemente del tipo CD8. Genes expresos en células salivales del SS y controles muestran 94 bp, fragmento similar al Cox B4.

Coxsackie – enterovirus – picornavírus: mutación frecuente, penetran en las células a través de receptores especiales – citolíticos o persistentes.

Enfermedades producidas Neuro-Poliomielitis – lesión en el aparato digestivo, miocarditis, y agresión a la piel y mucosas. Cox persistentes en el DM tipo1, cardiomiopatía dilatada, miositis – polimiositis?

Infecciones persistentes – páncreas, corazón, músculo esquelético, endotelio vascular, riñones. Cox en células de glándulas labiales menores.

Estos elementos están presentes en poblaciones de pacientes franceses, con mayor prevalencia en la forma primaria de que en la secundaria.

IL18 – precede la transformación TH1- TH2. Ocurre leucopenia, con células B activadas y cel T deprimidas.

La Prof. Marília Cantisano destacó las manifestaciones orales del SS: la xerostomía se expresa por adherencia en la boca y en la lengua, dificultad de deglutición, de masticación y de fijación de prótesis. Los labios presentan resequedad, surgen caries cervicales, enfermedad periodontal, candidiasis bucal, úlceras bucales y sialoadenitis bacteriana retrógrada.

El Prof. Suassuna habló sobre las manifestaciones renales. Es un evento raro y se manifiestan por defectos tubulares. Existe acidosis tubular renal de tipo I, con enfermedad ósea significativa ( medida del pH y dosificación del citrato en muestra de orina matinal) Una menoría tiene glomérulo-nefritis – mesangiocapilar, membranosa o vasculitis por crioglobulinemia. Tratamiento: corticoides mejoran el cuadro. Forman poblaciones de pacientes renales crónicos.

El Prof. Borba valoró las relaciones de la aterosclerosis y de la dislipidemia en las enfermedades del colágeno. La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica y se relaciona con la dislipidemia observada en el SS. En 19 casos de SS se puede observar colesterol y HDL reducidos. Ocurre espesamiento precoz de las arterias en el SS; carótidas y femurales presentan espesamiento significativo. Guarda relación con leucopenia y anti Ro (+). Cuadro similar se observa en la Esclerodermia y en la Artritis Reumatoide. En el LES ocurren triglicéridos altos con HDL reducidos.

La Prof. Cláudia Borges habló sobre formas de terapias actuales y alternativas. Destacó la importancia de la psicoterapia de apoyo y de la abstención de fumar. La xerosis ocular mejora con la aplicación de tampones (plugs) que causan obstrucción en los canales lagrimales. El colirio de ciclosporina (Restasis) produce efecto antiinflamatorio local y se relaciona con el aumento de las células epiteliales de la córnea. Pilocarpina (Salagen) y Cervimelina alivian la resequedad bucal. El Salagen debe ser usado en la dosis de 5 mg 3x / semana. De la misma forma el uso de hidroxicloroquina reduce la velocidad de hemosedimentación y los niveles de gamaglobulina y se relaciona con mejora de los síntomas de xerosis locales. El Rituximab se indica para el tratamiento de la vasculitis.

El Prof. Kassan retomó la palabra para exponer su experiencia con las manifestaciones neurológicas del SS. Relató que existe un tráfico anormal de células mononucleares que cruzan hacia dentro de la barrera hemato-encefálica. Estas células pueden infiltrar los vasos sanguíneos produciendo vasculitis mononuclear. Las vasculitis cutáneas periféricas se relacionan con la crioglobulinemia. La frecuencia de las lesiones están distribuidas en la siguiente forma – polineuropatia 10 a 20%, acometimiento del SNC 1–2% a 70% ; manifestaciones neuropsiquiátricas 28 – 42%.

La manifestación neurológica predominante es el acometimiento periférico – neuropatía periférica sensorial o motora, ganglios neurales; neuropatía autonómica, parasimpática o simpática, acarreando hipotensión ortostática, alteraciones de la motilidad intestinal, disfunciones genitales o alteraciones de la motilidad gastroesofágica. El acometimiento motor produce mononeuritis múltipla, radiculoneuritis (Guillain-Barré), neuropatía por compresión (carpo, tarso) o neuropatías craneanas trigeminales. Vasculitis retiniana. En la patología se verifica vasculitis mononuclear de los pequeños vasanervorum. El diagnóstico exige ENMG, Res Mag, Biopsia del nervio. Enfermedad muscular - miopatía inflamatoria Polimiositis similar, pero ocurren casos que no están asociados a la inflamación muscular: representan pacientes con cuadros de Fibromialgia similar. Patología - infiltración mononuclear inflamatoria. Puede también ocurrir CIDP (chronic inflammatory demielinating polyneuropathy) Tratamiento _ GGEV
El acometimiento del SNC mimetiza la EM - enfermedad focal y no focal, encefalopatía subaguda y aguda, meningitis aséptica, alteraciones cognitivas, demencias, alteraciones afectivas. Médula – mielitis transversa, mielopatía y Síndrome de Brown-Sequard . Liquor : IgG elevada, con bandas oligoclonales. El curso evolutivo mimetiza la EM - 90% remitente y 10% progresivo. Lo contrario aún no fue posible registrarlo - la ocurrencia del SS en el curso de la EM no es un hecho clínico común y las observaciones no son conclusivas.

El SS sigue estimulando el interés de los investigadores para la aclaración de los mecanismos patogénicos. El diagnóstico precoz y la terapéutica más adecuada todavía representan los grandes retos para quien esté interesado en cuidar de estos pacientes. Todavía existe un largo periodo en que la enfermedad pasa desapercibida, hasta llegar a su diagnóstico, las señales y síntomas de ojo y boca secos son ocultadas por las manifestaciones más exuberantes de acometimiento de otros sectores del organismo.

El objetivo de este trabajo es el de alertar para las principales manifestaciones de esta enfermedad, destacando su carácter interdisciplinario, una vez que participaron de este simposio tanto investigadores del área básica como representantes de casi todas las especialidades del área de la salud.

* Profesor Titular
Facultad de Medicina de la UFRJ
Departamento de Clínica Médica
Sector de Enfermedades Auto-inmunes