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SÍNDROME DE SJÖGREN:
Una revisión de literatura, con presentación de sus manifestaciones orales y el papel del Cirujano-Dentista dentro del equipo de salud.

1 - Sinopsis:

El objetivo de este trabajo es el de revisar la literatura sobre el Síndrome de Sjögren, una enfermedad autoinmune crónica, de carácter sistémico. Además, los autores presentan las manifestaciones orales que pueden ser encontradas en pacientes portadores de este síndrome, con esto el dentista se vuelve uno de los principales profesionales de la salud en el diagnóstico y tratamiento de tal desorden, mostrando su papel fundamental dentro del equipo multidisciplinar.

UNITÉRMINOS: Síndrome de Sjögren; enfermedad autoinmune; manifestaciones orales.

1. Introducción:

El Síndrome de Sjögren (SS) es un disturbio autoinmune sistémico crónico, que compromete principalmente las glándulas endocrinas y exocrinas, resultando en xerostomía (boca seca) y xeroftalmía (ojos secos). Los efectos en los ojos también son llamados de queratoconjuntivitis sicca (sicca = sequedad) y la presentación clínica de la xerostomía y xeroftalmía también se denomina Síndrome sicca (10).

En los pacientes portadores de este síndrome, los linfocitos - que son células del sistema inmunológico - comienzan a destruir el tejido glandular salivar y lagrimal, deteriorando la capacidad de producción de saliva y lágrimas. Tales individuos, entonces, pasan a sintetizar determinados autoanticuerpos, tales como Factor Reumatoide (FR) y anticuerpos antinucleares (AAN), que pueden ser detectados en la sangre. (3)

Se han realizado avances científicos para poder entender las enfermedades autoinmunes. Algunos factores, como virus, genética, hormonas, y factores neuroendócrinos pueden estar involucrados en el SS. La predisposición genética es todavía discutida y relata, en parte, sobre los genes que regulan la respuesta inmune normal. Aunque no sea una enfermedad hereditaria per se, existen evidencias de una influencia genética, una vez que los familiares de los pacientes afectados tienen un aumento de frecuencia de otras enfermedades autoinmunes. (3)

El síndrome no es una condición rara (10), y puede ser encontrada en 15 por ciento de los 2,1 millones de pacientes con artritis reumatoide en los Estados Unidos de América. (3) Aunque la frecuencia exacta es desconocida, se calcula una presencia de 0,5% en la populación de los EUA, considerando que de 80 a 90% de los casos son encontrados en el sexo femenino. El síndrome está presente con más frecuencia en adultos de media edad, pero se han descrito casos raros en niños. (10)

El dentista puede ser la primera persona que sospeche de la enfermedad por causa a las quejas de los pacientes que presentan problemas en la cavidad oral. (2). El SS es un desorden reumático, pero su diagnóstico y tratamiento son imprescindibles y de gran interés odontológico (6). Además, al considerar un buen tratamiento para la salud de estos pacientes, es muy importante que el dentista, y un equipo de salud como un clínico general, reumatólogo, oftalmólogo, dermatólogo, entre otros, trabajen en conjunto.

2. Etiología:

La causa del SS es desconocida (10). Existen varias y diferentes causas de boca seca y ojos secos, entretanto el término SS se refiere a la xerostomía y xeroftalmía como resultados de un "ataque" a las glándulas salivares y lagrimales. Además, estos pacientes pueden tener sequedad en otras partes del cuerpo, tales como la piel y mucosa nasal y vaginal (3).

Una teoría sobre el desarrollo del SS: El linfocito T reconoce un antígeno (célula "extraña" al sistema inmunológico) sobre la superficie de la célula glandular. La célula T tiene un receptor en su superficie llamado Receptor del Antígeno de la célula T (TCAR, en ingles). El TCAR reacciona con la superficie molecular de la célula glandular, denominado Antígeno del Leucocito Humano DR (HLA-DR). Hay muchos tipos diferentes de HLA-DR, así como el gen del color de los ojos puede ser verde, azul, castaño, etc.
Por lo tanto, el HLA-DR es un factor genético que predispone al SS (3).

La interacción de la célula T con las células glandulares puede resultar en muerte de esta célula glandular por un mecanismo llamado de Apoptosis. Además, la célula T activada y la célula glandular pueden liberar hormonas pro-inflamatórias (llamados citocinas) que causan parálisis local o muerte de los nervios que estimulan las células glandulares restantes. Entonces, ambos los procesos, deberán resultar en una disminución de la secreción de saliva o lágrima, caracterizando así el síndrome. Las citocinas inflamatorias también pueden escapar de la glándula y entrar en la corriente sanguínea, donde deberán estimular otras partes del cuerpo para que produzcan proteínas que resultan en el aumento de la Velocidad de Hemosedimentación (VHS) y Proteína C-reativa (CRP). Esos marcadores son verificados en pruebas sanguíneas, determinando la actividad de la enfermedad (3).

Un nuevo estudio indicó que un aspecto importante del SS es la falla en la muerte de los linfocitos autoinmunes de las glándulas, también denominado apoptosis. O sea, el sistema inmunológico genera linfocitos T, que están supuestos a morir por apoptosis después de realizar sus trabajos. Si los linfocitos T y las células T autoinmune pueden resistir al proceso normal de apoptosis, podrán acumularse en las glándulas perpetuando la respuesta autoinmune. Estudios recientes indican que factores genéticos pueden predisponer esta resistencia a la apoptosis y proporcionar otro factor para el desarrollo del Síndrome (3).

Dos autoanticuerpos, que reconocen antígenos del tejido humano, son encontrados en más de 70% de los pacientes con SS.: anti-SS-A (también llamado anti-Ro) y anti-SS-B (anti-La). Muchos de los pacientes también presentan elevados niveles de IgG y factores reumatoides circulantes (anticuerpos que reconocen IgG humano). Aunque esos autoanticuerpos estén presentes en la mayoría de los pacientes, su papel en la destrucción de los tejidos de las glándulas salivares y lagrimales no está claro (2).

Las glándulas salivares de esos pacientes contienen un infiltrado de células mononucleares, con predominio de linfocitos del tipo CD4+, que son las células Auxiliares (TA). Los linfocitos B también son identificados en este infiltrado, y son responsables por la producción de parte de los autoanticuerpos circulantes. Es posible que una combinación de los productos liberados por las células T y B puedan ser responsables por las alteraciones encontradas en el SS.

Como ya fue mencionado, existe un factor genético posible que afecta 9 veces más a las mujeres que a los hombres, además de marcadores genéticos, como HLA-DR3 y HLA-DW52a, que son normalmente encontrados en estos pacientes. Frecuentemente, hay una historia familiar de una o más enfermedades autoinmunes, en la mayor parte de ellas, enfermedad tiroidea o Lupus Eritematoso. El paciente normalmente es portador de genes HLA y probablemente heredó otros genes de naturaleza y funciones que todavía son desconocidas. Es posible que la enfermedad se desarrolle en un individuo con susceptibilidad genética y que haya sido expuesto a otro factor, como por ejemplo un agente infeccioso (2).

3. Señales y síntomas:

Los pacientes que presentan SS buscan asistencia médica, normalmente, por la primera vez por dos motivos principales: (1) cuando los individuos portadores de artritis reumatoide comienzan a presentar síntomas relacionados con la boca y ojos secos o (2) cuando existe un rápido desarrollo de una sequedad de la boca y nariz grave, frecuentemente acompañada por un aumento de volumen de la glándula parótida en una persona saludable, que puede ser bilateral (3).

La fatiga es una de las quejas más comunes en el SS, pero su patogénesis todavía no está completamente entendida. Pacientes con SS sufren de insomnio, normalmente, debido, a un disturbio del sueño, causado por la xerostomía, que estimula la polidipsia y, consecuentemente, poliuria. En otros casos, la fatiga puede ocurrir debido a una inflamación crónica, probablemente mediada por citocinas, tales como IL-1 y IL-6. Algunos pacientes pueden presentar una respuesta de fase aguda, con elevaciones de VHS y proteína C-reactiva (5).

El síntoma ocular más común es la sensación descrita como un cuerpo extraño en los ojos, o como si hubiese arena, arañando el globo ocular. Hay otros síntomas como quemazón y acumulo de una capa espesa de mucosidad en la parte interna de los párpados, sobre la cornea, particularmente al despertar. Individuos con queratoconjuntivitis sicca también pueden quejarse de incapacidad de lagrimear y de intolerancia a la luz (3).

Las manifestaciones orales serán explicadas separadamente, más adelante.

La sequedad también puede generar epistaxis (sangrar por vía nasal), ronquera, otitis medias recurrentes, bronquitis o neumonía. La mitad de los pacientes con este síndrome tienen las glándulas parótidas aumentadas, algunas veces acompañadas de fiebre o eritemas (placas rojizas en la piel). Fluctuaciones en el tamaño de las glándulas puede sugerir un tumor, normalmente benigno.

Una variedad de manifestaciones en la piel pueden ser vistas en el SS, como xerodermia (piel seca), asociada a pruritos, eczemas e hiperpigmentaciones (5).

En relación a los síntomas extra glandulares, o sistémicos, se sabe que la artritis del SS tiene muchas características que se asemejan a la artritis reumatoide clásica. La xeroftalmia puede presentarse hasta en 15% de los pacientes con artritis reumatoide, y aquellos pacientes con síntoma sicca (xerostomía y xeroftalmía) pueden presentar dolor y rigidez en las articulaciones, sin presencia de deformaciones. La glomerulonefritis (inflamación de la región glomerular de los riñones) ocurre raramente y sugiere coexistencia de lupus (5). La debilidad muscular puede estar asociada a la polimiositis (inflamación simultanea de varios músculos), que ocurre de 2,5 a 10% (5) y el comprometimiento de nervios periféricos pueden causar síntomas como neuropatía, descrita por el paciente como hormigueo de las extremidades del cuerpo (3,5). Los pacientes también pueden presentar el fenómeno de Raynaud, que se presenta aproximadamente en 30% de los pacientes con SS (5) (los dedos se vuelven blanquizos debido a la vasoconstricción de los vasos y capilares sanguíneos arteriales: entonces la sangre venenosa se agrupa en los tejidos, de esta forma los dedos se vuelven azulados; luego, nueva sangre llega a los tejidos, haciendo con que los dedos se vuelvan rojos; así, la secuencia clásica de este fenómeno es: blanco-azul-rojo) (3).

Por lo tanto, los problemas extra glandulares más comunes son: vasculitis, neumonía, hipotiroidismo y Fenómeno de Raynaud. La composición extra glandular más seria es el Linfoma (4). La progresión de la enfermedad puede llevar a una proliferación policlonal incontrolable de linfocitos B y por consecuencia desarrollo de Linfoma (12).

Segundo NEVILLE (10), los pacientes con SS tienen mayor riesgo de linfoma, 40 veces más que la populación normal. Los tumores son predominantemente linfomas no-Hodgkins de células B y pueden iniciarse dentro de la glándula salivar o en el interior de los linfonodos. Es difícil distinguir estos tumores malignos del gran aumento de volumen benigno de las glándulas salivares o linfonodos que se desarrollan en algunos pacientes (pseudolinfomas) (10), tanto mediante examen clínico cuanto a través del microscopio,

Aproximadamente 5% de los pacientes portadores de este síndrome desarrollan un crecimiento de los linfonodos (normalmente en el cuello) u otro síntoma que sugiere linfoma. Los verdaderos linfomas son del tipo de LINFOMA NO-HODKIN (3).

Actualmente los oncólogos (investigadores que estudian el cancer) identificaron una falla en la apoptosis (muerte celular programada), este puede ser uno de los factores principales en el desarrollo de enfermedades malignas. Como ya fue explicado, la falla en la apoptosis de los linfocitos en el SS es una teoría, pero parece ser una característica "patognomónica" tanto en la enfermedad autoinmune cuanto en el linfoma en el SS.

4. Diagnóstico:

El paciente con SS desarrolla varios síntomas diferentes, esto facilita una condición donde varios profesionales de la salud, de diferentes especialidades, puedan diagnosticar tal desorden.

Actualmente existen dos criterios para clasificar el diagnóstico del Síndrome de Sjögren. El criterio de San Diego y el criterio Europeo. Este puede ser realizado, por ejemplo, cuando dos de las tres características fundamentales están presentes. Son ellas: (1) Queratoconjuntivitis sicca; (2) Biopsia de labio positiva, confirmando la presencia de linfocitos o células inmunológicas como causa de boca seca; y (3) una enfermedad del tejido conjuntivo extra glandular asociada (como articulaciones, piel, músculos) o un desorden como artritis reumatoide o Lupus Eritematoso (3).

Un articulo recientemente publicado (6) muestra que el diagnóstico del SS seria confirmado con eses tres componentes: biopsia positiva de labio; disfunción de la glándula lagrimal; y respuesta serológica positiva, como anticuerpos antinucleares (AAN), factor reumatoide (FR), anti-SS-A y anti-SS-B.

Según NEVILLE, se reconocen dos formas de enfermedad: PRIMARIA, con solamente el síndrome de sicca, no se encuentran presentes otros disturbios autoinmunes; y la SECUNDARIA, en la cual el paciente manifesta el síndrome sicca asociado con otras enfermedades autoinmunes (2, 6, 10).

En el diagnóstico de la SS primaria, se encuentra queratoconjuntivitis sicca y biopsia de labio positiva, sin evidencia de otra enfermedad reumática, como ya mencionado anteriormente. Además, se puede encontrar pruebas positivas para el HLA-DR3, un subtipo de antígeno HLA, así como la presencia de anticuerpos antinucleares (AAN) en la mayoría de los pacientes, como el anti-SS-A (anti-Ro) y (anti-La) (3, 10).

La SS secundaria se caracteriza por presentar, además de la queratoconjuntivitis sicca y/o biopsia de labio positiva, la coexistencia de artritis reumatoide u otra enfermedad del tejido conjuntivo, bien como casos inmunogenéticos y serológicos (sangre) de enfermedad asociada (3). Los autoanticuerpos del conducto salivar también pueden ser demostrados algunas veces.

Un nuevo y muy útil procedimiento, que fue presentado en un estudio reciente (8) en pacientes con SS es la imagen de ultrasonografía del parenquima de la glándula parótida. Se encontró en 9 pacientes consecutivos una glándula parótida no-homogenea, y áreas "hipocrómicas" estaban presentes en estas ultrasonografías. La inflamación crónica de los tejidos crea una glándula parótida que no puede ser distinguida, a través de la ultrasonografía, de otra inflamación que pueda estar en una etapa más avanzada. Para diferenciar estas dos entidades se hacen necesarias otras formas de diagnóstico (8).

Segundo LEHNER, el diagnóstico de este síndrome es auxiliado por el aumento de ESR, concentración aumentada de Inmunoglobulinas, factor reumatoide y prueba de Rose-Waaler positivos, presencia de factor antinuclear, autoanticuerpos órgano específico y anticuerpos para el conducto salivar. Un sialograma anormal y evidencias histológicas de sialadenite en biopsia de labio pueden ser muy significativas en este diagnóstico (7).

En cuanto no hay un criterio universal para el diagnóstico de la SS, quejas sobre ojos y bocas secas no son suficientes para diagnosticarlos (2). El dentista debe preguntar a todos sus pacientes, durante la anamnesis, sobre los síntomas de boca seca, mismo que estos no se quejen. Esa pregunta debe estar incluida como parte del cuestionario de salud (Historia médica y familiar/Anamnesis). También es importante preguntar sobre sequedad en la garganta y dificultades para deglutir y hablar. Un diagnóstico temprano del síndrome podrá proporcionar mejor calidad de vida al paciente.

5. Manifestaciones orales:

Muchos de los síntomas del SS pueden ser atribuidos a la perdida de la función salivar normal. La saliva tiene cinco funciones protectoras principales: (1) cubrir y lubrificar membranas mucosas; (2) limpieza mecánica; (3) manutención de la neutralidad; (4) manutención de la estructura dental; y (5) actividad antibacteriana.

El papel de la saliva: La saliva también desempeña un papel importante en el paladar, actuando como solvente para los alimentos. La lubrificación de la cavidad oral también es fundamental, porque facilita los movimientos de la lengua, mucosa y labios y la formación del bolo alimenticio durante la masticación, facilitando la deglutición. La presencia de enzimas digestivas en la saliva, como la amilasa y lipasa, dan inicio al proceso de digestión de los nutrientes (6,14).

LEHNER explica que la acción muscular de la lengua, mejillas y labios recibe una gran ayuda por parte de la saliva que además de lubrificar los movimientos durante el habla, masticación y deglutición, permite también la deglutición de bacterias, leucocitos, tejidos y restos alimentares que van hacia el estómago, donde las bacterias y substancias nocivas se quedan sin acción (7). Por lo tanto, la saliva tiene una función, no solamente de preservación de los dientes y superficies mucosas, como también facilitar la digestión, el habla, la masticación, deglutición y gustación (14).

La manutención de la neutralidad se produce debido a la continua fuente de substancias de protección (bicarbonato, fosfato, histatina) que neutralizan los ácidos presentes en la boca (oriundos de alimentos o productos bacterianos) (3). El producto bacteriano ácido seguido de consumo de carbohidratos, que dá inicio al proceso de caries en la estructura dental (6).

La saliva es importante en el proceso de remineralización del diente, por contener iones de calcio y fosfato en su composición (6). Agentes antimicrobianos presentes en la saliva actúan manteniendo la microbiota oral normal. La IgA, por ser un anticuerpo que está presente en la saliva puede "cubrir" la bacteria, impidiendo que ella se quede adherida al diente y a la mucosa (3,7). Un grupo de proteínas salivares (lisozima, lactoferrina, peroxidasis y histatina) pueden actuar en conjunto impidiendo su multiplicación y hasta destruyendo estas bacterias (3, 6, 7).

Síntomas: El síntoma oral más común, como ya fue mencionado, es la boca seca, o xerostomía. Existen quejas de sequedad de los labios, lengua y garganta y puede haber una sensibilidad de la mucosa (sensación de dolor y quemazón), dificultad de deglutición y masticación, y el acto de hablar por largos periodos puede volverse difícil (5). La lengua puede sufrir atrofia de las papilas filiformes y desarrollar profundas fisuras, además de tener un aspecto rojizo (4).

Puede haber presencia de infecciones por hongos, como la candidiasis (6). La disminución de la saliva y consecuente disminución de sus factores de defensa, puede causar la proliferación de este tipo de hongo que está presente en la microbiota oral normal (3).

Las lesiones por caries en las superficies cervicales pueden estar presentes, aunque haya una buena higiene oral por parte del paciente, estas lesiones tienen un desarrollo rápido (caries rampantes) (6). Además, los dientes pueden presentar erosión, debido a los ácidos presentes en los alimentos, y abrasión, debido a los esfuerzos de la masticación (3).

La acumulación de la placa bacteriana en el diente puede generar gingivitis, pero este problema puede ser contorneado con una buena higiene oral, no hay evidencias sobre el aumento de periodontitis en pacientes con SS (13).

Un estudio sobre la concentración y producción de los constituyentes de la saliva en pacientes con SS (11) sugiere que la disminución en la producción de los factores de defensa salivares, en lugar de las concentraciones absolutas, pueden estar relacionados con los problemas orales de este síndrome. O sea, disminución de la cantidad de factores de defensa y que causarían los síntomas (manifestaciones orales) y no necesariamente la disminución de la saliva (11).

En relación a la microbiota oral, esta se encuentra modificada en los pacientes con SS y que tienen poco flujo salivar cuando en reposo. En estos casos, los números de streptococcus mutans y lactobacilus presentan una tendencia al aumento, pero el número de bacterias asociadas a la gingivitis estuvo próximo de los pacientes saludables (grupo de control). Hubo una disminución de la cantidad de estreptococos a-hemolíticos, que normalmente están asociados a una buena salud oral, esto sugiere un cambio en la composición de la microbiota oral. El estado periodontal de los pacientes con SS fue comparable al de los pacientes del grupo-control (1).

6. Tratamiento y Pronóstico:

El tratamiento del paciente con SS es generalmente de soporte (10). El uso del flúor tópico no acidulado puede ayudar a controlar el alto nivel de caries, una manutención periódica de 3 meses es indicada para el tratamiento odontológico. El paciente debe ser motivado con frecuencia, para que realice una higiene oral adecuada, además, el dentista debe hacer siempre una supervisión durante las consultas periódicas, como forma de prevención (6).

La sequedad de los ojos es tratada más adecuadamente a través del uso periódico de lágrimas artificiales (10). El objetivo de este tratamiento es el de aliviar los síntomas y la prevención de las complicaciones, como la caries dental, enfermedad periodontal, halitosis, cálculo en las glándulas salivares y disfagia (4). Las salivas artificiales son recomendables para el tratamiento de la xerostomía: caramelos o chicles bacteriostáticos pueden ayudar a la manutención de una boca húmeda. Los sialagogos, como la pilocarpina (14), pueden ser útiles en la estimulación del flujo salivar, si todavía queda algún tejido salivar funcional. Frecuentemente, para tratar la candidiasis se hace necesario un tratamiento contra hongos (10).

De acuerdo con un reciente estudio (14), la administración de tabletas de 5mg de pilocarpina, que es un agonista colinérgico sistémico, 4 veces al día, seria la forma más eficiente y barata de alivio de los diferentes síntomas, bien como la forma más fácil de prevención, a largo plazo, de complicaciones causadas por los graves síntomas de boca seca (14).

La nutrición de un paciente con SS, donde hay una hipofunción salivar severa, puede ser restricta, el conocimiento de este tópico es de importancia fundamental para la mejora de la calidad de vida de estos individuos. Más una vez, el dentista puede y debe enseñar al paciente una alimentación adecuada y que esté de acuerdo con sus condiciones físicas, que consisten de alimentos nutritivos y que puedan ser ingeridos sin dificultad, y que sean altamente cariogénicos (6, 9).

7. Conclusión

El síndrome de Sjögren requiere la atención de profesionales de la salud de diversas áreas, el Cirujano-Dentista seguramente es uno de los más importantes, considerando las innúmeras manifestaciones orales que se producen en estos pacientes. Es fundamental que el dentista sea capaz de detectar las señales y síntomas de este síndrome.

Por lo tanto, es de suma importancia que el Cirujano-Dentista tenga conocimiento de su papel frente a la salud de esos pacientes y reconozca la necesidad de tratamiento concomitante a este equipo multidisciplinar.

Revisão feita pelos Dr. Thales Hora de Souza, Dr. Hiram Lucas Vidovichi e Prof. Mirella Giongo.

Traducción: Chiara Mazzoni, e-mail – chiara@ism.com.br

8. Referências bibliográficas:

 

1.      ALMSTAHL, A. et al. Oral Microbial Flora in Sjögren's syndrome. The Journal of Rheumatology, v. 26, n.1, p. 110-114, 1999.

2.      ATKINSON, J.C. & FOX, P.C. Sjögren's Syndrom: Oral and dental considerations. Journal of American Dental Association , v.124, n.3, p.74-86, 1993.

3.       CARSONS, S.  &  HARRIS, E.K. The New Sjögren's Syndrom Handbook. 1. Ed. Nova Iorque: Oxford University Press, 1998.

4.      CREAMER, P. et al. Treatment of Sjögren's syndrome. UpToDate, v. 7, n. 2, 1999.

5.      CREAMER, P. et al. Clinical manifestations of Sjögren's syndrome. UpToDate, v. 7, n.3, 1999.

6.      FOX, P.C. et al. Sjögren's Syndrom: a model for dental care in the 21^st century. Journal of American Dental association, v.129, n.6, p.719-727, 1998.

7.      LEHNER, T.  Imunologia das Doenças da Boca. 3. Ed  São Paulo, SP: Livraria Santos Editora, 1996.

8.      MANDEL, L. et al. Using ultrasonography to diagnose Sjögren'syndrom. Journal of American Dental Association , v. 129, n.8, p. 1129-1133, 1998.

9.      NAPIER, K. Eating your way to better health: How important is nutrition for Sjögren's Syndrom. The Moisture Seekers , Sjögren's Syndrom Foundation Inc., Winter, 1999.

10.  NEVILLE, B.W.  et al. Patologia Oral e Maxilofacial. 1. Ed. Rio de Janeiro: Ed. Guanabara Koogan, 1998.

11.  REIJDEN, W.A .V.D. et al. Analysis of the concentration and output of whole salivary constituents in patients with Sjögren's Syndrom. European Journal of Oral Sciences , v.104, n.4:1, p. 335-340, 1996.

12.  TAPINOS, N.I. et al. Lymphoma development in Sjögren's syndrome. Arthritis & Rheumatism, v.42, n.7, p. 1466-1472, 1999.

13.  TERHAHARTIALA, T. et al. Proteolytic enzymes as indicators of periodontal health in gingival crevicular fluid of patients with Sjögren's syndrom. European Journal of Oral Sciences, v.103, n.1, p.11-16, 1995.

VIVINO, F.B. et al. Pilocarpine tablets for the treatment of dry mouth and dry eye symptoms in patients with Sjögren's syndrome. Arch Intern Med, v.159, p. 174-181, 1999